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新德里 - 2004年12月13日
– 在今天于印度新德里召开的亚太区肝脏研究协会第14届年会上公布的数据显示：百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）通过对两个药物临床试验的研究发现，研发中的治疗慢性乙型肝炎药物恩替卡韦比拉米夫定在肝脏组织学的改善和降低乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）水平方面有更显著的疗效，这两个临床试验分别是对未曾用过核苷类药物治疗，e抗原阴性（HBeAg-）的慢性乙肝患者（AI463-027研究）和对拉米夫定产生耐药的e抗原阳性（HBeAg+）的慢性乙肝患者（AI463-026研究）所进行的多国家的，双盲的，三期临床试验。
AI463-027研究
AI463-027研究评估了638名未曾接受过核苷药物治疗的乙型肝炎患者，其HBeAg呈阴性，在至少52周内，每日服用一次0.5毫克恩替卡韦 (n=325)，或每日服用一次100毫克拉米夫定(n=313)，其中三分之一(33%)接受治疗的病人来自亚洲。e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人会发生进行性的严重肝脏损害，长期预后很差，而且容易导致肝硬化及肝癌。
中国香港大学医学院消化和肝病科主任，同时也是AI463-027研究的研究者之一的黎青龙教授表示：“在研究中，与拉米夫定比较，有更多的e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人服用恩替卡韦后，肝脏组织学得以改善，病毒得以抑制。”
经过48周的治疗后，70%服用恩替卡韦的病人肝脏组织学获得明显改善，而拉米夫定组仅为61%(p=0.014)；“改善”的定义是根据Knodell评分至少改进2分，且Knodell纤维化未发生恶化 (统计分析时，‘未达到完全改善者=失败’ [NC=F])；当用次要评价标准（Ishak评分）评估时，两治疗组未发现显著差异([NC=F]统计分析)。
病人服用恩替卡韦后，乙肝病毒DNA较基线显著下降(-5.20 log10 copies/mL) (次要标准，采用聚合酶连锁反应，即PCR方法测定)，并明显优于拉米夫定(-4.66 log10 copies/mL) (p值小于0.0001)。此外，服用恩替卡韦的病人经48周治疗后，91%的病人(n=325)的乙型肝炎病毒DNA低于仪器检测范围(低于400 copies/mL;次要标准)，而在拉米夫定组该项指标仅为73%(n=313)(p值低于 0.0001)。两组病人在谷丙转氨酶（ALT）正常化（次要标准）方面并无显著差别。谷丙转氨酶标准提高可表示肝炎及肝病进展。
两种治疗的药物安全性相似，两组病人的严重不良事件发生率没有显著差异(恩替卡韦组 6%, 拉米夫定组8%)，总不良事件发生率也没有明显差别(恩替卡韦75%, 拉米夫定79% )。本研究中最常发生的不良事件(发生率大于或等于10%)是头痛(恩替卡韦15%，拉米夫定17%)和上呼吸道感染(恩替卡韦13%，拉米夫定14%)。
恩替卡韦组因不良事件退出试验的比例仅为2%，拉米夫定组为 3 %。持续接受恩替卡韦治疗组ALT指标升高的比例为3%，持续接受拉米夫定治疗组ALT指标升高的比例为5%；在退出试验的病人中ALT升高的比例在恩替卡韦组为14%、拉米夫定组为22%。
AI463-026研究
AI463-026研究评估了286名拉米夫定治疗无效的e抗原阳性的慢性乙型肝炎病人，在48周期间, 或改为每日服用1毫克恩替卡韦(n=141)，或继续每日服用100毫克拉米夫定(n=145)。286名病人中73%为亚洲人。其中，拉米夫定治疗无效的定义为: 在接受拉米夫定治疗36周或更长时间里, 连续检出乙型肝炎病毒DNA的病人(侧链DNA分析法)；或病人在服用拉米夫定后出现爆发性病毒血症；或病人在停用拉米夫定后出现乙型肝炎病毒血症复发且恢复服用拉米夫定后依然没有改善者；或曾有记录对拉米夫定耐药和发生过病毒血症者。
菲律宾马尼拉圣托马斯大学（University of Santo Tomas）的消化科主任, 同时也是AI463-027的研究者的Jose Sollano教授评价，“该研究表明, 那些对拉米夫定耐药的e抗原阳性的慢性乙型肝炎病人不应继续拉米夫定治疗，而应改用更为有效的恩替卡韦治疗”。
经48周治疗后，改用恩替卡韦病人的肝脏组织学改善且病毒被抑制，明显优于持续服用拉米夫定者。组织学改善(主要终点之一)的定义是：Knodell评分下降至少2分而且Knodell纤维化并无恶化, 在改用恩替卡韦组的比例为55%，而拉米夫定组仅为28%(p值低于 0.0001)。此外，34%接受恩替卡韦治疗的病人在Ishak评分(次要终点)获得改善，而服用拉米夫定病人此指数改善的比例仅为16%(p值=0.0019)。在治疗48周时，更多服用恩替卡韦的病人(55%)达到试验的联合终点，即血清乙型肝炎病毒DNA检测低于仪器检测范围(以侧链DNA分析测定)，且血清ALT完全正常(低于正常上限[ULN]1.25倍)，相比之下持续服用拉米夫定病人这一比例仅为4%(p值低于 0.0001)。
服用恩替卡韦的病人乙型肝炎病毒DNA水平较基线显著降低(-5.14log10 copies/mL) (次要评价指标，PCR测定)，显著优于继续服用拉米夫定的病人(-0.48log10 copies/mL) (p值低于0.0001)。此外，经48周治疗后，乙型肝炎病毒DNA低于400 copies/mL(次要评价指标)者在恩替卡韦组达21%(n=354)，而在拉米夫定组仅为1%(n=355) (p值低于 0.0001)。第48周时，肝功能改善(ALT正常)的病人在恩替卡韦组(75%)明显高于拉米夫定组(23%)(p值低于0.0001)。
恩替卡韦组（n=141）出现HBeAg转阴的患者（10%）明显多于拉米夫定组（3%）（P值为0.028），同时恩替卡韦组发生完全病毒学反应的患者（9%）也明显多于拉米夫定组（1%）（P值为0.0008）；然而，两组出现血清学转换的比例没有统计学差异（恩替卡韦组8%，拉米夫定组3%；P值为0.06）。完全病毒学反应的定义是侧链DNA测定法检出的乙肝病毒DNA低于0.7 MEq/ mL,而且e抗原转阴。
两种治疗的药物安全性相当，严重不良事件发生率相似（恩替卡韦组10%，拉米夫定组8%），而总不良事件也无显著差别（恩替卡韦组85%，拉米夫定组81%）。本研究中最常见的不良事件（发生率大于或等于10%）有：上呼吸道感染（恩替卡韦组18% , 拉米夫定组11%），头痛（17%，17%)，疲倦(13%，11%)，咳嗽(12%，10%)，上腹痛(9%，13%)，恶心（8%，10%)及鼻咽炎(9%，10 %)。
因不良事件退出试验的病人比例在恩替卡韦组是1%，而拉米夫定组为7 %。16名对拉米夫定无效病人持续服用拉米夫定后出现ALT反跳，而服用恩替卡韦的病人中只有1例出现ALT反跳。
恩替卡韦是百时美施贵宝公司发明，目前正处于三期临床试验阶段的一种研发中的口服核苷类似物，它可以选择性地抑制乙型肝炎病毒。百时美施贵宝公司近日宣布，该公司提交的恩替卡韦新药申请(NDA)已被美国食品药品监督管理局(FDA)接受并同意给予优先审核。百时美施贵宝公司于九月下旬向FDA提交了新药申请，并向欧洲药物评审局（European Medicines Evaluation Agency）提出了上市申请许可(MAA)。所提交的申请资料包括了恩替卡韦在五大洲1600多名病人中进行的三期临床试验数据。 | 
发表于 2005-7-27 01:13
