肝癌非手术治疗的现状

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复旦大学肝癌研究所 中山医院 上海市肝脏肿瘤临床医学中心 叶胜龙


我国原发性肝癌的治疗已取得显著的进展，其中外科治疗起了决定性的作用。肝癌切除术是根治性治疗的最有效手段，也是肝癌患者获得长期生存的最主要途径。然而手术切除在肝癌治疗中的作用也有一定的限度，主要表现在：①肝癌具有恶性程度高的生物学特性，极易发生早期播散和转移；②我国原发性肝癌多伴有严重肝硬化，往往存在肝功能失代偿；③相当部分的原发性肝癌为多中心发生。因此，切除率低和复发率高乃是制约肝癌手术治疗的关键。近年来，以外科治疗为中心与各种非手术治疗方法优化组合的综合治疗日益发展，成为进一步提高肝癌疗效的新途径。肝癌非手术治疗包括局部治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗和中医中药治疗等方面。肝癌的局部治疗一般指影像学导引下的介入治疗，根据其导引方法的不同，又可分为放射介入和超声介入治疗。
1 放射介入治疗
肝癌的放射介入通常即指肝动脉化疗栓塞(TACE)，系经肝动脉大剂量灌注化疗药物的同时，将碘油与化疗药物制成乳剂，经肝动脉或联合门静脉分支注入肝癌组织，利用肝癌组织对栓塞剂具有特殊滞留作用的特点，使化疗药物向肝癌组织缓慢释放，既阻断血流供应，又促使抗癌药物在肿瘤局部高浓度持久释放，从而有效杀灭肿瘤细胞。根据肝癌的血供特点，肝动脉灌注化疗药物后，肝脏局部组织的药物浓度可比全身浓度高100～400倍，其中肿瘤区的药物浓度高于正常肝组织5～10倍，而且化疗药物对全身的毒副作用可大大减轻。肝癌的TACE主要适用于不能切除的肝癌，特别是以右叶为主，或术后复发而无法手术切除者。肝动脉化疗通常均为多种药物联合应用。多药联用时各种药物的相应剂量宜酌减。肝动脉栓塞常用的栓塞剂为碘油和明胶海绵，近年无水乙醇、不锈钢圈、带药微球（囊）、放射性微球等也已应用于临床。栓塞治疗应重视超选择至供养肿瘤的靶动脉（肝动脉分支或肝段动脉支），使肿瘤栓塞更彻底而肝功能受损更轻。
对于不能根治切除的肝癌，首选的非手术治疗方法即为TACE。经多次治疗（通常2～4次）后，如肿瘤明显缩小，应积极争取及时手术切除，使患者获得根治的机会。手术切除的肿瘤表明化疗栓塞后虽大部分坏死，但仍有癌细胞存活，如不及时手术切除，则有可能延误治疗时机。一般认为，对于可一期根治性切除的肝癌，特别是直径小于5cm单个结节的肿瘤，宜积极予以及时手术切除，可不考虑术前应用TACE。而对于肿瘤较大（一般直径大于8cm）及多个结节的肝癌，往往包膜已不完整，多有肝内播散及门静脉癌栓存在，一期切除常难彻底清除肿瘤，而肝切除的刺激又可改变残癌的细胞周期动力学，使其增殖速度显著增快，加速残癌的播散和转移。这类“根治性”切除大多为姑息性切除。根据我所资料，对于这类肝癌采用非切除的外科治疗（如肝动脉结扎加插管化疗、术中激光、冷冻或微波治疗）或非手术治疗（以TACE为首选），使肿瘤明显缩小后再行二期切除，其远期疗效优于一期姑息性切除。
鉴于肝癌存在多中心发生及高复发率，肝癌根治性切除术后采用积极的干预治疗预防术后复发是提高肝癌疗效的重要手段。根据我们的体会，肝癌根治性切除术后可采用TACE及其综合应用预防复发。其主要作用是进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发高峰期的复发率。首次TACE可在术后4～6周进行，间隔2～4个月重复。根据我所的资料，肝动脉造影可发现约16％的“根治性”切除术后仍有残癌存在，而姑息性切除术后残癌则为100％。术后TACE如确认无残癌，可酌减剂量。TACE对播散卫星灶和门静脉癌栓的治疗有一定限度，更难控制病灶的远处转移，且目前尚无证据表明可阻断肝癌的发生。为了达到长期防治的目的，需与其他治疗方法特别是生物治疗联合应用，以期在肝癌切除术后充分调动机体的生物学抗肿瘤机制，消灭残存的肿瘤细胞，并进一步阻断肝癌的复发。对于姑息性切除术后残癌或根治性切除术后复发的病例，TACE仍是首选的非手术治疗方法之一。
2 超声介入治疗
超声介入治疗指超声导引下经皮穿刺瘤内局部治疗，包括经皮穿刺瘤内注射治疗（无水乙醇、乙酸、热盐水或热蒸馏水等注射，以及门静脉穿刺治疗）和肿瘤间质毁损治疗（主要包括射频消融、微波固化、高强度聚焦超声、激光热疗、冷冻治疗等方法）。主要适用于肝功能基本正常，无重要脏器器质性病变，无严重凝血障碍或出血倾向，无明显黄疸、大量腹水、发热及远处转移，肿瘤直径小于5cm，结节数不超过3个的肝癌患者。
超声导引下经皮穿刺瘤内无水乙醇注射(PEI)已在临床广泛应用。无水乙醇选择性地弥散入相对癌周肝硬化较软的肝癌内，对肿瘤组织的脱水凝固作用导致细胞的蛋白变性以及对肿瘤内小血管的凝固变性、内皮细胞破坏导致栓塞，从而可安全有效地达到治疗目的。在超声导引下经皮肝穿刺直达肿瘤结节内，注入无水乙醇，力求覆盖整个癌结节，注射量根据肿瘤大小、乙醇浸润外溢情况、患者主诉而定。PEI的疗效取决于乙醇均匀浸润整个肿瘤及注射量足够。对于直径≤3cm的原发性肝癌，因组织成分单一、结缔组织少，乙醇弥散完全，其疗效较好，可与手术切除相近，部分病例可获根治效果。而>3 cm的肝癌疗效较差，对于组织质地较硬、存在纤维间隔或瘤内压力增高的肝癌，注入乙醇难以完全浸润，部分乙醇可溢出瘤外损害肝脏。大肝癌常有肿瘤包膜浸润或血管侵犯，宜与其他疗法(TACE等)结合应用。
经皮穿刺瘤内乙酸注射（PAI）利用乙酸对蛋白质的脱水固定作用使肿瘤细胞发生凝固性坏死。瘤内注射15％～50％乙酸比无水乙醇具有更强的组织渗透能力，易于穿透癌组织内的纤维间隔而均匀弥散。其注射次数及注射总量均明显减少，疗效亦优于无水乙醇，唯局部疼痛较剧烈。目前其应用为时尚短，确切疗效仍有待病例积累证实。
经皮穿刺瘤内注射热盐水(PHSI)或蒸馏水(PHDI)治疗利用高温使细胞产生不可逆的完全性坏死且肿瘤细胞较正常细胞对温度更敏感，直接杀死肿瘤细胞。可注入较大剂量而用于大肝癌的治疗。冷却后生理盐水即成为体液的组成部分，蒸馏水则凭借低渗特性引起细胞肿胀和崩解死亡继续杀灭癌细胞。与其他疗法相比，热盐水或蒸馏水注射安全性高、副反应轻微、可反复进行，但实际应用时瘤灶内温度升高程度难以控制而直接影响疗效，且大量注射产生的高压有可能引起肿瘤扩散，应予以重视。
超声导引下的经皮穿刺肿瘤间质毁损治疗近年来迅速发展，利用局部产生的高温或低温，导致肿瘤组织的凝固坏死。这类疗法安全简便，疗效确实，但需要特殊仪器设备，治疗费用相应较高。
经皮穿刺瘤内射频消融（RFA）利用射频电流激活组织中的离子高速振荡摩擦而产生70oC～110 oC的高热，使细胞和组织干燥脱水并形成局灶性凝固坏死。为达完全消融，RFA应超出肿瘤边缘肝实质5mm～10mm范围。近年通过多头集束电极射频、外套针电极注水降温等方法扩大治疗范围，可治疗直径>3cm的肝癌。瘤内注射无水乙醇或注射高渗盐水可扩大射频治疗范围，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌而提高疗效。RFA治疗适应证广、创伤小、安全性高、可反复进行。对于直径<3cm的肿瘤其完全坏死率可达90%以上。对于5cm以上的肝肿瘤，RFA的毁损范围受限，需要在不同的部位进行多点穿刺、反复消融，容易造成肿瘤残余，引起肿瘤复发，其疗效比小肝癌差。RFA治疗后应及时复查，早期发现残留病灶，及时进行补救治疗，降低RFA治疗后残瘤率。
经皮穿刺瘤内微波固化治疗（PMCT）加热肿瘤组织可达60 oC以上，导致肿瘤组织的热凝固变性形成坏死区。治疗直径<2cm的肝癌常可达到完全性坏死，对直径>3cm者则可采用多针穿刺、多点组合辐射以提高疗效。微波固化治疗坏死组织呈椭圆形，需时短、损伤小，并可增强外周血免疫活性细胞活性、提高局部免疫细胞浸润程度，适用于严重肝功能异常或少血供而不适宜化疗栓塞的肝癌及治疗失败者，但本法不适于治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围的肿瘤。
经皮穿刺瘤内激光热疗(LTT)在超声引导下利用导光纤维在肿瘤组织内散射产生70 oC～100 oC的高温，形成球形凝固坏死区。多光纤多点治疗可扩大凝固范围。激光热疗还具有止血作用，并能刺激机体的免疫功能，促进机体杀灭肿瘤，因而有双重治疗作用。目前报道主要用于直径<2cm多发肝癌的治疗。
超声波具有良好的组织内聚焦性、方向性和能量可渗透性。高强度聚焦超声(HIFU)治疗利用高强度超声波波长短、易于穿透组织的特点，聚焦于深部肝肿瘤，在短时间内温度升高至80oC～120oC，直接杀死肿瘤细胞。但HIFU聚焦区域小，治疗肿瘤需反复多次进行。由于肋骨和胃肠等空腔脏器对高强度超声的吸收和反射，使治疗入路受到限制，常需切除部分肋骨或剑突，造成一定创伤。HIFU可与TACE联合治疗，在化疗栓塞阻断肿瘤血供的基础上，进一步造成肿瘤细胞的死亡，并能激发碘油产生高热，从而在局部破坏肿瘤。
肝癌的冷冻治疗利用超低温使肿瘤细胞蛋白质变性、细胞膜破裂、细胞脱水、缺血缺氧，导致细胞死亡，快速形成不可逆凝固性坏死冷冻区，可有效保存足够肝组织，对邻近大血管损伤较小，且可诱发机体免疫功能，因而简便安全。早期采用液氮为冷媒适于术中应用。近年发展的氩氦靶向治疗系统（氩氦刀）可在超声或CT引导下经皮穿刺肝癌，高压氩气快速释放产生-140oC超低温，继以高压氦气产生45oC热效应，最大限度摧毁肿瘤组织。目前适用于直径>3cm、无严重心肺和肝功能障碍、无出血倾向、无大量胸腹水或广泛转移、未累及肝门或下腔静脉的肿瘤结节。
相对于手术治疗而言，介入治疗是肝癌的微创治疗。由于其操作简便、并发症少、可重复进行，有可能在某些方面取代手术治疗，其应用前景令人瞩目。随着影像学技术的进步，肝癌的介入治疗也将会进一步发展，为失去手术治疗机会的肝癌患者带来新的希望。
3 放射治疗
放射治疗对肝癌相对不敏感。但对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，也有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。在导向治疗中，以对肝癌有亲和力的抗体或非抗体作为载体，与放射性核素构成交联物进行内放射治疗，特异导向肿瘤，较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织。
常规外放射治疗缺乏肿瘤靶向性，而肝组织难以耐受高剂量放射，超过30Gy的剂量即显著增加放射性肝炎的发生而威胁生命。肝硬化对放射的耐受性更低，故外放射较少用于肝癌。为提高放射疗效和减轻放射性肝损伤，目前多采用移动条野照射。放疗与中药合用可提高疗效，中药的主要作用是减轻放疗的副作用和放射性肝炎。我所采用超分割放疗与肝动脉化疗交替治疗，即在一段时间内每日照射二次以上，使肿瘤丧失其修复放射性损伤的能力，并交替应用顺铂作肝动脉化疗，使放疗增敏，并减少放射后肿瘤细胞亚致死损伤的修复，对部分患者取得了较好的疗效。近年采用适形放疗肿瘤区内放射剂量可达72Gy，有望安全地提高肝肿瘤内的放射剂量，尽量减少正常肝实质和周围组织的受累。其疗效仍有待观察。离子束治疗是外放射治疗的新形式，质子束能很好的靶向聚焦于肝癌组织，对于伴明显肝硬化的肝癌患者也多能耐受，剂量可达50～87Gy。
4 化学药物治疗
肝癌化疗单个药物的全身应用多无明确疗效，多种化疗药物联合全身应用亦未显著提高疗效，但肝动脉局部灌注的疗效则比较肯定。近年随着新药的开发和用药方法的改进，肝癌化疗的成效也有所提高。化疗可用于肝癌姑息性切除术后和不宜切除的中期病人，以及肝动脉插管术后局部应用。目前肝癌化疗多经肝动脉插管灌注给药，在肿瘤区域聚集高浓度药物，可取得一定疗效。疗效最肯定的是将化疗药物与栓塞剂合并应用的化疗栓塞。与导向载体构成交联物的导向化疗亦在探索之中。
5 生物治疗
生物治疗通过调节机体自身的生物学反应，提高防御能力，抑制肿瘤生长。近年来生物治疗发展迅速，成为肿瘤治疗的第四模式。生物治疗作为现有三大治疗模式的辅助和补充，在控制肿瘤的增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势。
肝癌治疗常用的细胞因子仍为白介素-2(IL-2)、干扰素(IFN)和肿瘤坏死因子(TNF)。IL-2用于治疗肝癌大多经肝动脉局部灌注，临床上多与LAK或TIL联合过继免疫治疗，或与化疗药物及其它细胞因子等联合应用。经TACE同时应用大剂量IL-2治疗不能手术的晚期肝癌病人，疗效明显优于单用化疗栓塞。IFN治疗肝癌多与其他治疗方法联合应用。以IFN联合TACE治疗中晚期肝癌，疗效优于单用TACE。肝癌根治性切除术后长期应用IFNα可有效降低复发率。TNF与TACE联合治疗可提高免疫功能，延长生存期，提示TNF对肝癌有一定疗效。近年对IL-12的抗肿瘤作用引起重视，实验研究表明可显著减少肝转移。
目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和特异杀伤性T淋巴细胞(CTL)。IL-2/LAK细胞治疗肝癌多经肝动脉导管输入，增加局部有效剂量，降低非靶向损耗，提高疗效，减少毒副作用。对于其他疗法无效或禁忌的晚期肝癌经肝动脉应用IL-2/LAK治疗或加用TACE仍可有一定疗效，部分病例NK、LAK活性增高，AFP水平下降或肿瘤缩小，生存质量提高，生存期延长。对中晚期肝癌患者TACE后施行LAK或CD3AK过继免疫治疗，其缓解率和生存率均明显提高。采用超声导引经皮穿刺肿瘤病灶内注射LAK细胞和IL-2治疗肝癌，其中部分消退，表明瘤内过继免疫治疗是安全可行的。根治性切除术后经TACE+IL-2/LAK细胞治疗可明显降低原发性肝癌术后复发率。对中晚期肝癌患者经TACE联合应用LAK或CD3AK过继免疫治疗，其缓解率和生存率均明显提高。肝癌根治性切除术后经TACE+IL-2/LAK细胞治疗可明显降低原发性肝癌术后复发率。肝癌根治性切除术后TIL治疗随访表明复发率明显降低。CD3-TIL具有更强的体外增殖能力和对体内肿瘤细胞的杀伤活性。肝癌特异性CTL临床应用于HCC患者表明其比LAK细胞具有更强的抗肿瘤效应，对提高机体细胞免疫功能及预防肝癌术后复发均具有良好的作用。
单克隆抗体在肝癌导向治疗中占有重要的地位。应用131I抗铁蛋白抗体或抗人肝癌单抗治疗不能切除的肝癌，均有相当比例的肿瘤显著缩小而获二步切除并长期存活。目前正致力于双功能抗体的研究（如构建131I和阿霉素双弹头肝癌组合单抗免疫导向结合物、抗HBx/抗CD3双功能抗体介导LAK细胞、抗CD3或CD16与抗HCC的双特异性抗体并与LAK或PMN-LAK细胞共同作用等），以进一步提高对肝癌细胞的靶向性和杀伤性。
肝癌新型瘤苗目前报道不多。自体肝癌细胞及脾B淋巴细胞融合瘤苗已进入临床试验。近年研究表明，以肿瘤细胞裂解物致敏树突状细胞制备疫苗可诱导肿瘤特异的细胞杀伤，有效抑制裸鼠人肝癌细胞移植瘤的生长，为人类抗肿瘤疫苗的应用展示了良好的应用前景。以HBsAg基因工程修饰的DC疫苗可有效诱导HBsAg特异的抗肿瘤免疫，其机理与IFNg分泌增强有关，并与抗乙肝病毒免疫相结合，有助于预防肝癌的复发转移。肿瘤抗原激活的树突状细胞在肝癌患者体内诱导的抗肿瘤免疫能抑制肝癌术后复发和转移。
肝癌基因治疗的实验研究已取得可喜进展，有望很快进入临床试验阶段。在细胞因子基因治疗中，含人IFNα、IL-2、TNFα等基因的重组载体导入肝癌细胞可表达相关的细胞因子，促使肿瘤细胞发生凋亡，肿瘤生长抑制，成瘤体积明显缩小，荷瘤裸鼠生存期亦明显延长。我们的实验研究表明，腺病毒介导的IL-2和B7-1基因转染小鼠肝癌细胞明显抑制小鼠成瘤性，以此肝癌细胞作为瘤苗免疫小鼠后可抵抗肝癌细胞的攻击，其脾细胞以IL-12基因转染后行肝癌瘤内注射可明显抑制肿瘤的生长。自杀基因治疗肝癌的实验研究目前主要应用单纯疱疹病毒胸苷嘧啶基因（HSV-tk）、胞嘧啶脱氨酶基因（CD）和水痘-带状疱疹病毒胸苷嘧啶基因（VZV-tk）。以腺病毒介导自杀基因转染肝癌细胞并与特异性AFP启动子和增强子连接，使之在肝癌细胞中特异表达，再给予无毒药物前体生成具有很强抗肿瘤作用的细胞毒药物并通过旁观者效应可杀伤肝癌细胞，在荷瘤裸鼠中肝癌的生长也显著抑制，提示表达自杀基因的重组载体可能是肝癌治疗的一个有效途径。人原发性肝癌中p53基因发生缺失或突变， 野生型p53基因病毒载体转染人肝癌细胞可显著抑制其生长，并增加对化疗药物的敏感性。多种癌基因及相关基因在肝癌中表达异常。构建含人N-ras、C-ets-2、C-myc或IGF-1等的反义基因病毒载体对人肝癌具有显著抑制作用，可引起肿瘤坏死及淋巴细胞浸润，肿瘤明显缩小，提示可用作治疗HCC的新疗法。
随着分子生物学和免疫学等相关学科的研究进展和交叉渗透，生物治疗（特别是基因治疗）在肝癌的综合治疗中将发挥更加重要的作用，展示更加广阔的应用前景。
6 中医中药治疗
中医中药以整体观念根据患者的全身特点辨证论治，适用于各型各期肝癌。中医中药主要适用于临床肝硬化明显而肝癌结节较小并弥漫全肝者。肝硬化明显而肿瘤甚大者亦可应用中药，但疗效较差。肝功能明显损害的肝癌患者，可先予以中医中药改善，以后再用其他治疗。对于手术、放射、化学药物等治疗，可用中医中药作为辅助治疗。而对于晚期肝癌，可首选中医中药治疗。中医中药治疗副反应较小，症状改善较明显，使病情发展减慢，少数病人AFP下降，肿瘤缩小或带瘤长期生存。中医中药治疗应根据肝癌患者的不同情况，采用不同的治则。在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾。如在肝癌放射治疗时同时予以健脾理气中药可明显延长肝癌病人的生存期。
7 治疗方法的选择
肝癌患者病情复杂，宜根据病变的具体情况和各种治疗方法的不同特点和适应证选择最佳方案。治疗方法的选择主要取决于：①肿瘤的具体病变（大小、数目、范围、癌栓、转移），②肝功能代偿程度，③患者的全身状况（年龄、心肺功能、糖尿病、其他脏器病变等）。对于小肝癌，如肝功能代偿、估计可切除者，应积极争取根治性切除，目前也可考虑RFA等局部治疗。如估计手术不能切除者，可作局部治疗或术中姑息治疗。肝功能失代偿而无腹水、或合并Child-Pugh B级肝硬化，结节数少者可首选超声介入治疗，结节较多者可行TACE治疗。合并Child-Pugh C级肝硬化者，通常只宜保守治疗。对于大肝癌而肝功能代偿者，单侧可力争根治性切除，不能根治性切除者可行姑息性外科治疗（肝动脉结扎、栓塞、冷冻、瘤内注射和插管术等）缩小后二步切除。如术前估计不能切除者，可行TACE或合并其他治疗，部分患者病灶局限、肿瘤明显缩小后仍可手术切除。根治性切除或二步切除术后出现亚临床复发或单个转移者，应积极争取再切除。对于肿瘤累及二叶，肝功能代偿者可行TACE，失代偿或Child-Pugh C级肝硬化者多数宜中医中药治疗和（或）生物治疗，仅少数病灶局限者可慎试TACE或瘤内注射治疗。对于单个小肿瘤而合并门静脉癌栓者，可切除肿瘤并取栓，并留置门静脉导管术后化疗、或术后行TACE。肝功能稍差者可试超选择TACE或局部外放射治疗。对于晚期患者或合并C级肝硬化者，则以中医中药为主，适当应用生物治疗及支持、对症治疗。少数因肝门区肝癌压迫所致梗阻性黄疸而肝功能较好者，可试TACE或放射治疗。对于肝内肿瘤可切除的肺部单个转移灶，可考虑切除肝内原发肿瘤后择期行肺转移灶切除。
来源：ＣＳＣＯ论坛

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http://www.bufotanine.com/html/0518/1fab.html

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http://www.csco.org.cn/newsup/csco7/rcap.html