积极推进我国肝脏移植的发展

贺普丁1978

经过40余年的发展，肝脏移植在我国一些大的移植中心已成为一种常规手术,是目前治疗各类肝脏终末期疾病的惟一有效手段。然而，任重道远的中国肝脏移植事业尚有诸多问题有待研究和解决。
　　1. 肝癌的肝脏移植：肝细胞癌 (HCC）是否适宜用肝脏移植治疗是全球移植界近年来最富争议的问题之一，也是在中国最有争议的问题。事实上，在美国最早6例肝脏移植受体中的5例、英国最早3例中的2例都属于原发性肝脏恶性肿瘤。现阶段的中国，尽管良性肝病肝脏移植的比例不断上升，仍有近40%的供肝移植给了HCC患者。赞同者认为肝脏移植能够将整个病肝甚至连同癌栓累及的门静脉一并切除，能消除肝癌多中心发生和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切除术所不能实现的根治性目的。同时，肝脏移植还避免了常规肝叶切除术后残余肝脏的肿瘤再发。持反对意见者则强调合并HCC患者移植术后的高复发率和低生存率。国外文献报道肝脏恶性肿瘤患者肝脏移植后1年累积生存率一般为40%～80%，2年后生存率明显下降。美国Pittsburgh移植中心连续4000例肝脏移植的随访结果显示，恶性肿瘤患者行肝脏移植的5年生存率仅31.8%,低于整体移植人群67%的生存率。我国肝脏移植的发展早期，肝脏恶性肿瘤占了绝大部分，近年来恶性肿瘤高复发率和较低的长期生存率已使得我国各大移植中心对适应证的掌握趋于严格，恶性肿瘤所占的比例逐年下降至目前的40%以下。综合分析评判肝癌肝脏移植患者的各类预后影响因素，血管侵犯和肿瘤直径与术后肿瘤复发密切相关。国外经典的Milan标准就要求：单个肿瘤，直径≤5cm，或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3cm；2002年的UCSF标准拓展了Milan标准，建议为：单个肿瘤，直径≤6.5cm或瘤灶数目≤3个,每个直径≤4.5cm,且直径合计≤8cm；Marsh改良的Pittsburgh TNM分期标准进一步放宽了对肿瘤大小的限制，更为强调血管侵犯和淋巴结转移的影响。在我国建立一个科学而适宜国情的受体选择标准来指导临床实践至关重要。对小肝癌合并有肝硬化、肝功能属Child C级者，肝脏移植目前已被认同为首选治疗方案。此外，研究表明局限于单叶内的大肝癌不伴门静脉癌栓者也具有较高的无瘤生存率。对于伴有门静脉癌栓者，肝脏移植的治疗价值尚有待于确定。本中心资料显示，肝癌肝脏移植患者中许多都伴有门静脉癌栓，这些患者术后6个月累积生存率也超过80%，1年累积生存率高于50%, 但其总体复发率接近50%。其中伴有门静脉癌栓者的6个月、1年和2年累积生存率虽然仅分别为64%、28.3%和22.6%，显著低于无门静脉癌栓者，但仍明显高于门静脉癌栓者行常规手术切除或未手术者。同时，部分患者术后即使复发仍可获得较长时间的带瘤生存。总之，对肝癌肝脏移植，应持审慎原则有选择地实施，应积极加强移植前筛选以及移植后肿瘤复发防治的研究。然而，从医疗宗旨以及合理利用供体器官等医疗资源的角度出发，长期的无瘤生存率才是肝脏移植的最终目标。因此，我们主张，现阶段应将HCC合并门静脉癌栓患者的肝脏移植治疗视为一种有效的姑息性手术方式，应持以审慎原则来指导临床实践。
　　2. 乙型肝炎后肝硬化行肝脏移植的问题：我国是乙型肝炎的高发区，因此乙型肝炎后肝硬化行肝脏移植也成了我国最主要的适应证。过去，乙型肝炎后肝硬化患者在行肝脏移植术后，常常出现移植肝乙型肝炎病毒（HBV）的再感染，导致移植肝功能丧失。在没有任何预防措施的前提下，HBV相关性肝病行肝脏移植术后的HBV再感染率可以高达80%。因此早期的乙型肝炎后肝硬化行肝脏移植患者，其移植效果均不甚理想。近年来，由于乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和拉米夫定的预防性应用，肝脏移植术后HBV再感染率显著下降，其患者的生存期和其他类型的患者也不相上下。HBIG是第一个被临床证实有效的预防肝脏移植术后HBV再感染的药物，在临床上应用后可以有效地降低HBV再感染，延长移植肝的存活期。在早期的临床实验中，HBIG仅用于无肝期和肝脏移植术后短期内使用，因此对预防肝脏移植术后HBV再感染的效果并不是很明显
。只有在肝脏移植术后长期使用HBIG超过6个月，才能明显地降低HBV再感染，使肝脏移植术后2年内HBV的平均再感染降低至20%。HBIG预防HBV再感染具有明显的量效关系，因此肝脏移植术后常常需要大剂量长时间地应用HBIG，这必然大大增加了肝脏移植的费用。另外，长期应用HBIG也会使10%～20%的患者出现HBsAg编码区的基因突变，导致HBIG和HBsAg结合的亲和力下降而出现耐药。为了减少预防HBV再感染的费用，一些单位采用单用拉米夫定来预防肝脏移植术后HBV的再感染。研究表明单用拉米夫定可以使肝脏移植术后1年内HBV再感染率降低至20%，与长期应用HBIG的治疗效果基本相当。拉米夫定预防HBV再感染的主要缺点是HBV聚合酶编码区的YMDD变异。无论是HBIG还是拉米夫定预防HBV再感染都存在着缺陷，因此许多学者认为HBIG和拉米夫定联合用药是预防HBV再感染的最佳方案。在联合用药方案中拉米夫定的用法基本是固定的，但是HBIG的用法却多种多样，可以是大剂量或小剂量、静脉注射或肌肉注射、长期应用或短期应用。拉米夫定联合大剂量长期应用HBIG已经证明是有效的，但是拉米夫定联合小剂量长期应用HBIG或拉米夫定联合大剂量短期应用HBIG的方案仍有待于临床进一步证实。阿德福韦是目前抗HBV最有效的药物，它既可以治疗应用拉米夫定后引起的HBV再感染，也可以作为一线药物应用以预防肝脏移植术后HBV再感染，但目前尚缺乏这方面的经验，少数报告采用阿德福韦预防肝移植后HBV再感染，约20%患者血清肌酐水平上升，当然也不能除外同时使用其它治疗的影响，所以今后用阿德福韦预防肝移植后再感染，应密切注意肾功能变化。
　　3. 肝脏移植术后的长期管理：随着肝脏移植手术技术的提高和围手术期处理经验的积累，许多患者都可以顺利渡过围手术期，获得理想的短期生存率。目前肝脏移植术后1年生存率高达70%～90%，10年生存率也可以达到62%，因此临床医师也越来越重视肝脏移植术后患者的长期管理。一般认为，术后3个月被认为是术后患者恢复的重要阶段。因此术后长期管理主要是指肝脏移植术后3个月以后的随访和管理。长期的随访结果显示，慢性排斥反应只占晚期器官功能丧失和患者死亡的一小部分，而与免疫抑制剂相关的并发症如感染、心血管疾病、肾功能衰竭和新发肿瘤等却占了绝大部分。在此阶段我们常遇到的问题有与手术或移植肝本身相关的问题、免疫抑制剂长期应用引起的并发症和肝脏移植前原发疾病的复发。肝脏移植3个月后发现肝功能异常的最主要的原因仍然是胆道并发症。在肝脏移植初期，胆道并发症被认为是肝脏移植术后最薄弱的环节，现在仍然有15%的肝脏移植患者可以发生胆道并发症。随着外科吻合技术的提高，胆道吻合口的狭窄已经大大减少。相比之下，缺血性胆道狭窄的问题显得越来越突出。缺血性胆道狭窄常常和肝动脉血栓形成相关，一般其狭窄发生在供肝一侧，并且多发，肝内外胆管均可以发生。热缺血时间和冷缺血时间过长都可能是导致缺血性胆道狭窄的原因。如果术后出现胆红素升高，应怀疑胆道狭窄发生的可能，需要急诊行超声检查。如果超声显示胆管扩张，应该行逆行胰胆管造影（ERCP）或核磁共振胰胆管显像了解整个胆道系统的情况。术后简单的胆道狭窄应该首选ERCP下的胆道球囊扩张或胆道支架术治疗。如果胆道狭窄由肝动脉血栓形成引起、或者多处严重狭窄并经介入治疗后不能好转的应果断行再次肝脏移植。关于免疫抑制剂，首先应调整好环孢素A或FK506的药物浓度，使其肾毒性降低至最低水平。在免疫抑制方案中，目前最关注的是糖皮质激素的撤除。糖皮质激素具有广泛的抗炎与免疫抑制作用，但会引起一系列的不良反应，如感染、水钠潴留、骨质疏松等，因此激素撤除逐渐被重视。新近的报道认为，大约85%的肝脏移植受体可以在移植术后3个月逐渐从免疫抑制方案中撤除激素，而并没有引起排斥反应的增加。此外，激素撤除后慢性排斥反应的发生率、移植物及受体的存活率均未受到影响，甚至在移植后3个月内撤离激素的研究中，移植物的排斥率也未见增加。激素撤除后，受体的糖尿病、高血压、高血脂等并发症均较未撤离激素的患者容易控制。
　　4. 器官来源拓展问题：供器官来源日趋紧张，如何扩大供肝来源是全球移植学界共同关心的问题。建立脑死亡立法体系，成立国家或地区性器官移植分配网络是目前的当务之急。活体部分肝脏移植和劈离式肝脏移植是拓宽供肝来源的有效途径，国内这方面的工作尚处于起步阶段，还有很大的拓展空间，应在供肝资源合理分配和技术完全达到要求的前提下有步骤地开展推广。此外，国内应进一步加强对老年性、小体积、冷保存时间过长等边缘性供肝的研究，使之安全有效地应用于肝脏移植，从而进一步拓宽供器官来源。