慢性乙型肝炎治疗的长期性与抗病毒治疗的策略

贺普丁1978

　1. 慢性乙型肝炎难以治愈：慢性乙型肝炎难以治愈的原因很复杂，有病毒的因素，也有宿主的因素。病毒的因素主要包括：(1)病毒的高变异性；病毒的高变异可导致免疫逃逸，但就乙型肝炎病毒（HBV）来讲，病毒的高变异性显然不是造成慢性感染的主要因素；(2)cccDNA：是病毒的复制形式，一般存在于肝细胞核内，极为稳定，已有的抗病毒药物对它没有直接抑制作用。只要有病毒在复制，细胞核内的cccDNA库就可以得到补充。只有当病毒的复制速度极慢，低于肝细胞的自然生命周期时，cccDNA库才可能被耗竭。最近有人根据阿德福韦治疗乙型肝炎的数学模型计算，要完全清除肝细胞内的cccDNA需要14.5年的时间。因此，目前认为cccDNA的存在和难以清除是造成乙型肝炎难以治愈的主要原因之一。宿主方面的因素主要是免疫功能状态。当病毒呈高水平复制而肝脏无明显损伤时，宿主表现为较彻底的免疫耐受状态；当病毒复制伴有肝脏明显损伤时，表明宿主的免疫功能增强，免疫耐受状态被不同程度地打破；当病毒复制长期低水平而肝脏损伤趋于静止或非常轻微时，即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）非活动性携带状态，宿主的免疫功能进一步恢复，接近正常水平，对病毒产生很强的抑制作用。上述三种不同的免疫状态，决定了患者不同的转归。遗憾的是我们目前还不清楚如何打破免疫耐受并使患者的免疫功能尽快恢复或接近正常的水平，进入HBsAg非活动性携带状态。
　　2. 抗病毒治疗的现状：目前国际上应用最广泛的抗病毒药物是干扰素和核苷类药物。干扰素的应用时间较长，其优点是疗程短，疗效持久，无病毒的耐药变异。缺点是不良反应较多，有效率不够满意。长期的随访表明，干扰素治疗后可增加患者的生存率，降低肝癌的发生率。但也有文献报道华人应用干扰素的长期随访中HBsAg的阴转率并没有增加。拉米夫定是应用最广泛的核苷类药物，其优点是适应证范围宽，耐受性好，近期疗效好。缺点是疗效不持久，疗程不确定，长期用药易发生病毒耐药突变。据报道，长达3年的拉米夫定治疗，如果未发生耐药突变，组织学改善率可达77%，恶化率为5%。一旦发生了耐药突变，组织学改善率仅45%，恶化率为14%。文献表明，阿德福韦抗病毒治疗后，随着血清HBV DNA的下降，cccDNA也有显著的下降，这种下降是由于病毒DNA的复制受到强力抑制后，胞浆中成熟的核壳体减少，不能进入胞核转化为cccDNA，导致cccDNA库被耗竭的结果。抗病毒药物的共同特点是只有当患者出现病毒学应答后才可能出现持久的疗效，在出现病毒学应答后往往伴有机体免疫功能的恢复和增强，正是这种免疫功能的增强才使得抗病毒的疗效得以维持，或进入非活动性携带状态，甚至出现HBsAg的清除，此时停药一般不出现疾病的复发。在免疫功能尚不足以控制病毒复制时，抗病毒治疗应当是长期的，在此期间期待免疫功能的恢复。
　　3. 抗病毒治疗的策略
　　(1)延长抗病毒治疗的时间：病毒的cccDNA是感染得以维持的根源，而cccDNA的清除可能是一个漫长的过程，通过长期抑制病毒复制，使cccDNA库逐渐耗竭。因此，抗病毒治疗的疗程可能长达数年至十几年。应用核苷类药物治疗，如果未发生耐药突变，则延长疗程有助于病毒的彻底清除。我院有几例拉米夫定治疗的HBV患者，治疗后肝功能持续正常，HBV DNA持续阴性，乙型肝炎e抗原血清转换，且未发生耐药突变。在治疗的第2～3年，出现了HBsAg的转阴，并持续到现在。患者为维持疗效，主动要求长期服药，至今已达5～6年。如治疗中出现病毒的耐药突变，及时加用或换用其他抗病毒药物是最佳选择也是必要选择。
　　(2)促进免疫功能的恢复：抗病毒治疗后出现病毒学应答的患者可出现免疫功能的恢复，停药后疗效能否维持，取决于免疫功能恢复的程度。如免疫功能不够强，则停药后必然复发；如免疫功能恢复到足够强大，可以充分抑制病毒复制，则停药后疗效继续维持。此外，病毒的彻底清除，尤其是cccDNA的清除，有赖于机体的免疫功能，已成为共识。可增强特异性免疫功能的药物如治疗性疫苗、细胞因子等对乙型肝炎的治疗是很有希望的，而一些非特异性免疫调节药物如转移因子、胸腺肽、中药虫草等疗效不肯定。
　　(3)抗病毒药物的联合使用：鉴于现有抗病毒药物各自的缺点，长期单用一种药物治疗难度较大。可有两种方法：一是联合多种药物治疗，以增强疗效，缩短疗程，但目前没有行之有效的药物组合，包括干扰素与拉米夫定的联合已被认为不能增加疗效。二是多种药物的序贯治疗，以达到长期治疗的目的。如干扰素与核苷类药物的序贯治疗、几种核苷类药物的序贯治疗(如拉米夫定与阿德福韦)等，已被证明有比单用任一种药物更好的疗效。核苷类药物的序贯治疗应当是先用一种药物治疗，如未发生耐药突变，则继续用药，如发生了耐药突变，则更换为另一种核苷类药物，从而完成长达数年的长期治疗。两种或多种核苷类药物同时使用可减少病毒的耐药突变，但价格昂贵，且疗效增加不多，不符合药品经济学的原则。

天使不生病

请问楼主：cccDNA是怎么回事?

我在做肝穿时，其中有一项诊断为HBcAg(-)是否在此列?

我原为1.4.5阳，DNA为1.67×10的5次方，经300万单位运得素（干扰素）3个月治疗后，DNA为∠10的3次方，现加量到500万单位，照此以往，什么时候能停药？

贺普丁1978

以下是引用天使不生病在2005-4-18 15:37:56的发言：

请问楼主：cccDNA是怎么回事?

我在做肝穿时，其中有一项诊断为HBcAg(-)是否在此列?

我原为1.4.5阳，DNA为1.67×10的5次方，经300万单位运得素（干扰素）3个月治疗后，DNA为∠10的3次方，现加量到500万单位，照此以往，什么时候能停药？

cccDNA是共价闭合环状DNA，是HBVDNA在肝细胞核内的一种存在方式。

干扰素的疗程一般是4—6月，你还应继续治疗3个月。