2004年美国肝病学会慢性乙型肝炎治疗的最新推荐意见

贺普丁1978

一、对慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）患者进行监测的推荐意见
　　1.对乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性且丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的肝功能代偿期肝病患者，应在开始治疗前3～6个月观察是否有从HBeAg到HBe抗体的自发血清转换（证据Ⅲ级）。
　　2.对符合慢乙肝诊断标准的患者（血清HBV DNA>105拷贝/ml同时伴有持续或间断转氨酶水平升高）应进行肝组织活检以进一步评估（证据Ⅲ级）。
　　3. 对非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，应每6～12个月复查肝脏生化，因为肝脏疾病即使经多年静止期后仍有重新活动的可能（证据Ⅲ级）。
　　4. 三种被批准治疗慢性乙型肝炎药物的比较见表1。

表1  三种被批准治疗慢性乙型肝炎药物的比较
  项目 干扰素 拉米夫定 阿德福韦
指征
HBeAg+，ALT正常 不适合 不适合 不适合
HBeAg+的慢性肝炎 适合 适合 适合
HBeAg-的慢性肝炎 适合 适合 适合
疗程
HBeAg+的慢性肝炎 4～6个月 ≥1年 ≥1年
HBeAg-的慢性肝炎 1年 >1年 >1年
给药途径 皮下注射 口服 口服
不良反应 多 少 肾毒性
耐药性 - 1年20% 1年无
5年70% 2年3%
1年费用 高 低 中

二、对慢乙肝治疗的推荐意见（表2）

表2  对慢性乙型肝炎治疗的推荐意见
HBeAg HBV DNA* ALT         治疗措施
   + + ≤2ULN 现有治疗效果差，观察，ALT
升高时考虑用药
   + + >2ULN α-IFN、LAM或ADV都可选用
治疗终点：发生HBeAg至HBe
抗体血清转换
疗程：α-IFN：16周
LAM：至少1年，发生HBeAg
血清转换后再继续用药3～6个月
ADV：最少1年
对α-IFN无应答或禁忌者改用
LAM或ADV
LAM耐药者换用ADV
   - + >2ULN α-IFN、LAM或ADV都可使用，
但由于需要长期治疗，
用α-IFN或ADV更好一些
治疗终点：ALT保持正常，PCR
法HBV DNA阴性
疗程：α-IFN：1年，
LAM：>1年，ADV：>1年
对α-IFN无应答或禁忌者改用
LAM或ADV
LAM耐药者换用ADV
   - - ≤2ULN 无需治疗
+ - + 肝硬化 代偿期：LAM或ADV
失代偿期：LAM（或ADV），
与移植中心协商治疗，建议
肝移植，α-IFN禁忌
+ - - 肝硬化 代偿期：观察
失代偿期：建议肝移植
  ULN：正常上限；α-IFN：α-干扰素；LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦；* HBV DNA阳性指定量测定>105拷贝/ml，这是人为划分的界限

　　1. HBeAg阳性的慢乙肝患者：(1)ALT超过正常值2倍或肝穿活检显示中、重度肝炎：对这些患者应考虑进行抗病毒治疗。代偿期肝病患者抗病毒治疗应延缓3～6个月，以观察是否会发生自发性血清转换，治疗会导致病毒学、生化、组织学反应(证据I级)也会改善临床结果(证据Ⅱ-3级)。初始治疗可采用α-干扰素、拉米夫定或阿德福韦，因为这三种药物具有相似的疗效。(2)ALT持续正常或轻度升高（小于正常值2倍）：对这些患者不应立即给予抗病毒治疗(证据Ⅰ级)。对ALT水平波动或轻度升高者应行肝穿活检，如有中、重度炎症坏死，可开始进行抗病毒治疗。(3)ALT升高超过正常值2倍的儿童患者：如果ALT在这一水平持续升高超过6个月，应考虑抗病毒治疗（证据Ⅰ级）。α-干扰素和阿德福韦已被批准用于慢乙肝儿童患者。
　　2. HBeAg阴性的慢乙肝患者（血清HBV DNA>105拷贝/ml，ALT超过正常值2倍或肝穿活检显示中、重度肝炎）（证据Ⅰ级）应考虑行抗病毒治疗。初始治疗可使用α-干扰素、拉米夫定或阿德福韦（用阿德福韦证据Ⅰ级，用α-干扰素和拉米夫定证据Ⅱ-1级）。鉴于需要长期用药，最好使用α-干扰素或阿德福韦。
　　3. 对α-干扰素治疗无效者如符合以上标准可用拉米夫定或阿德福韦重新治疗（证据Ⅰ级）。
　　4. 使用拉米夫定过程中发生感染突破（breakthough）的患者，如果伴有肝病恶化、失代偿期肝硬化、肝移植后乙肝复发或同时需要免疫抑制剂治疗，应该采用阿德福韦治疗(证据Ⅱ-2级)。
　　5. 代偿期肝硬化患者最好使用拉米夫定或阿德福韦，因为与α-干扰素相关的肝病活动（flare）有引起肝病失代偿的危险。
　　6. 失代偿期肝硬化患者应使用拉米夫定治疗（证据Ⅲ级）。阿德福韦可作为拉米夫定的替代药品，虽然对阿德福韦作为这类患者的首选用药尚在评价中。如果使用阿德福韦，应严密监测肾功能，每1～3个月复查一次血液尿素氮和肌酐。治疗方案应与移植中心协商，α-干扰素禁用于失代偿期肝硬化患者(证据Ⅱ-3级)。
　　7. 非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态不是抗病毒治疗的适应证。
　　三、对治疗方案的推荐意见
　　1. α-干扰素为皮下注射：(1)重组α-干扰素推荐用量：成人5MU/d或10MU每周3次（证据Ⅰ级）。(2)儿童推荐用量：6MU/m2每周3次，最大剂量10MU/次（证据Ⅰ级）。(3)HBeAg阳性的慢乙肝推荐疗程为16周（证据Ⅰ级）。(4)HBeAg阴性的慢乙肝推荐疗程为12个月（证据Ⅱ-3级）。
　　2. 拉米夫定口服：(1)成人推荐剂量：如肾功能正常且无HIV同时感染，用量为100mg/d（证据Ⅰ级）。(2)儿童推荐剂量：3mg·kg-1·d-1，最大用量为100mg/d（证据Ⅰ级）。(3)HBeAg阳性的慢乙肝推荐疗程为1年（证据Ⅰ级）。已发生HBeAg血清转换的患者应在确定发生HBeAg血清转换后（中间至少间隔2个月）继续治疗3～6个月，以减少治疗后反跳的发生。没有发生HBeAg血清转换的患者应继续治疗。由于拉米夫定耐药变异而发生感染突破的患者，只要药物对患者仍有效（基于临床评价、ALT水平、HBV DNA水平）就可继续使用。(4)推荐疗程：HBeAg阴性的慢乙肝疗程应长于1年，但最佳疗程尚未确定（证据Ⅱ-3级）。(5)对同时感染HIV患者的推荐剂量：150mg，每日2次，同时合用抗逆转录病毒药物（证据Ⅰ级）。
　　3. 阿德福韦口服：(1)成人且肾功能正常患者推荐剂量：10mg/d（证据Ⅰ级）。(2)HBeAg阳性的慢乙肝患者推荐疗程至少1年（长疗程治疗的益处与风险性比较未知）（证据Ⅰ级）。(3)HBeAg阴性的慢乙肝推荐疗程长于1年。长疗程对持续应答是必需的，但最佳疗程和长疗程治疗的益处与风险性比较尚未确定（证据Ⅰ级）。(4)对拉米夫定耐药变异者的推荐疗程尚未确定：失代偿期肝硬化患者或同种异体移植感染患者尤其需要长期治疗。代偿期肝病患者改用阿德福韦后继续使用拉米夫定未显示出任何优势，但是两药可重叠应用2～3个月，以尽量减少改换药时发生肝炎活动的危险性（证据Ⅲ级）。
　　四、对接受免疫抑制或细胞毒药物治疗的乙型肝炎病毒携带者进行预防性抗病毒治疗的推荐意见
　　1. 乙型肝炎病毒感染高危人群，于化疗或免疫抑制剂治疗之前行乙型肝炎表面抗原检测（证据Ⅲ级）。
　　2. 在行肿瘤化疗或一定时期的免疫抑制剂治疗开始时，推荐使用拉米夫定作为HBV携带者的抗病毒预防用药，化疗或免疫抑制剂治疗结束后再用药6个月（证据Ⅲ级）。
附：本推荐意见所基于的证据分级
Ⅰ级：随机对照临床试验
Ⅱ-1级：有对照但非随机临床试验
Ⅱ-2级：队列研究或病例对照研究
Ⅱ-3级：不同时间的病例系列分析，结果明显的非对照实验
Ⅲ级：受人尊敬的权威的观点，描述性流行病学研究

梦云间

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