急性肝功能衰竭时肝性脑病的发病机制

贺普丁1978

第二军医大学附属长海医院感染科(200433) 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 李成忠 　　肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是急性肝功能衰竭（acute liver failure, ALF）的严重并发症，病死率极高，脑水肿和颅内高压是主要死因。其发病机制与肝硬化时HE不尽相同。 　　一、全身因素 　　1、氨 　　研究发现，ALF患者动脉血氨水平>200μg/dL与脑疝形成和HE进展有关，而血氨水平<150μg/dL者因神经系统因素死亡显著减少。在ALF时，肝脏摄取氨、合成尿素和谷氨酰胺能力下降，肝静脉的血氨水平（242±118μg/dL）高于动脉血（182±80μg/dL）。肌肉也可摄取增加的氨形成谷氨酰胺。在实验性ALF中，精氨酸-门冬氨酸刺激肌肉谷氨酰胺合成酶，从而阻止脑水肿的发生。 　　大脑摄取氨形成α-酮戊二酸盐和谷氨酸盐。谷氨酰胺形成于星形胶质细胞，并循环至突触前神经元，形成谷氨酸盐。释放入突触间隙后，再由星形胶质细胞摄取。实验研究中证实，这一循环的改变可引起脑水肿的发生。肾脏也可能是清除氨的可能途径之一。ALF时常并发肾功能衰竭，从而影响氨的排除。 　　2、感染 　　研究表明，感染与ALF时HE过程密切相关。在96例醋乙酰氨基酚导致的ALF脑病患者中，79%个体在Ⅰ～Ⅱ期脑病进展至更严重脑病之前或同时存在感染。细胞因子与大脑内皮细胞受体的结合产生信号传入大脑是可能的机理。尽管尚未检测到，此过程与其它毒素如氨的相互作用可能是HE发病的重要机制之一。 　　3、坏死肝脏产物 　　坏死肝脏在HE发生发展中的作用仍不清楚。有报道，ALF者成功施行肝脏移植后，颅内压降低。肝源性毒素的减少是可能的原因。 　　4、协同作用（synergism） 　　20世纪70 年代中期，Zieve和Nicoloff提出了协同毒素的概念，包括了众多肠源性的、增强氨对大脑有害作用的物质。尽管有报道在ALF病人大脑存在内源性苯二氮卓配体，目前证据仍支持氨在γ氨基丁酸（GABA）诱导的神经传导中的作用。ALF病人血浆色氨酸水平升高。色氨酸进入大脑在血脑屏障水平通过激活中性氨基酸交换谷氨酰胺，影响星形胶质细胞对氨的解毒作用。 　　二、脑水肿 　　多年来，脑水肿的存在被看作是ALF的特殊并发症。动物及人体内实验研究结果表明，普遍的水聚集紊乱存在于临床表现的全过程。 　　1、渗透性失衡 　　（1）选择性的细胞肿胀 　　脑水肿即大脑内水净含量的增加。皮质星形胶质细胞是ALF时最先肿胀的成分，将离体星形胶质细胞暴露于肝功能衰竭时的循环毒素可诱使其肿胀。动物实验证实，星形胶质细胞在没有脑水肿的情况下亦可发生肿胀，这可能是水体内自身平衡的早期失衡。 　　（2）机体渗透性改变 　　谷氨酰胺是星形胶质细胞解毒氨的产物，ALF时大脑谷氨酰胺水平可增加4至6倍。抑制谷氨酰胺合成酶可阻止氨诱导的离体星形胶质细胞的肿胀和脑水肿。细胞通过短期或长期的适应机制调整渗透性的改变。如实验性急性高血氨模型中，急性大脑细胞外血钾升高和ALF病人颈静脉血钾水平的升高；在慢性适应时细胞内肌醇水平的缓慢下降等。 　　2、脑血流（cerebral blood flow, CBF）增加 　　（1）ALF时大脑缺氧 　　在人体，大脑氧代谢率（CMRO2）可通过CBF和动静脉血氧差来估计。在CBF正常或轻微降低的病人，如动静脉氧差很小，往往提示组织缺氧。ALF时，CMRO2值降低，但这些病人在肝移植后神经系统改变可全面康复。CBF正常的病人CMRO2降低可能提示相对的充血。 　　（2）大脑血管自身调节作用的衰竭 　　正常情况下，自身调节作用可维持全身血压波动时CBF的稳定。研究表明，ALF时平均动脉压升高30mmHg，大脑动脉血流速增加41%。这种自身调节作用的丧失在肝移植后或个体自动恢复后可恢复。 　　（3）对PCO2变化的反应 　　在正常情况下，大脑循环对高碳酸血症和低碳酸血症反应敏感，伴随血管扩张或收缩。PCO2每毫米汞柱的改变都会导致CBF线性改变2%～4%，此被称为CO2反应系数。在ALF病人，可能存在扩张的大脑血管系统，过度换气引起的高碳酸血症导致CBF的相应下降，CO2反应系数显著降低。 　　3、氧化和硝基化应激 　　在HE模型观察到的证据支持存在氧化和硝基化应激。在人体，脂褐质色素可见于AlzheimerⅡ型星形胶质细胞；在门腔吻合术后大鼠，脑血红素氧合酶-1基因表达增加和Cu/Zn超氧化物岐化酶减少支持氧化应激的存在。此模型中，神经元NO合成酶活性增加，脑NO流出增加。细胞学研究中，星形胶质细胞暴露于氨时可检测到自由基的形成，并产生线粒体渗透性转运（MPT），导致无效的氧化磷酸化作用和更多的自由基的产生。抑制谷氨酰胺合成酶可阻止此过程。自由基可硝基化蛋白质，在暴露于氨的离体星形胶质细胞中可见硝基酪氨酸。予门腔吻合术后大鼠氨灌注，可见硝基酪氨酸在星形胶质细胞聚集。 　　三、临床病理生理学 　　1、血浆渗透性 　　ALF脑病病人存在低钠血症。在实验动物中，低钠（平均血清钠117）加重氨诱导的脑水肿。ALF病人大脑渗透性的失衡反映脑内渗透性物质的形成，并可被血浆渗透性降低所加重。 　　2、体温 　　ALF时，发热加重临床病情，体温超过38℃与颅内高压有关。在实验动物中，CBF和代谢率的增加常继发于高热状态。 　　3、动脉压 　　作为脑血管自身调节作用丧失的结果，ALF病人对动脉压升高和降低均敏感。动脉压下降导致大脑缺血，动脉压升高引起大脑充血，均可加重脑水肿的发展。 　　4、血糖 　　高血糖症可能对ALF颅内高压发生起协同作用。初步研究显示，血糖值>12mmol/L与颅内高压有关；已知高血糖症可加重脑创伤和缺血，此与大脑无氧糖酵解致乳酸生成有关。在实验模型和ALF病人脑内乳酸水平升高。 　　5、颅内压升高 　　大脑内水存在3种状态：细胞内水、血液和脑脊液。ALF时脑脊液减少，脑室缩小。应用NMR技术证明存在灰质肿胀，而星形胶质细胞占灰质细胞组分的30%。尽管大脑血容量难以测定，大脑血管扩张和充血提示大脑血容量的增加。细胞成分的增大、坚硬的颅骨造成的有限的顺应性、血容量的增加，将导致颅内压的增高。