恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究

及时雨

全世界乙肝病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阳性者约３．５亿，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区。我国ＨＢｓＡｇ（＋）者约有１．２亿，其中３０００万为慢性乙肝患者。１０％～３０％的慢性乙肝患者经１０～３０年可发展为肝硬化，约１％～５％的患者经２０～４０年会发展为肝癌。据统计，全球每年约有８０万人死于ＨＢＶ感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第９位。ＨＢｓＡｇ（＋）的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染ＨＢＶ，其中９０％以上成为慢性ＨＢｓＡｇ携带者，从而严重影响下一代的健康。因此，有效治疗慢性乙肝、降低ＨＢＶ感染率是我们的当务之急。

     研究证明，ＨＢＶ的持续存在和不断复制是导致病情进展的关键因素。因此，抗ＨＢＶ是治疗慢性乙肝的主要手段，即清除或持久抑制ＨＢＶ的复制；从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。

     抗ＨＢＶ治疗的常用有效药物有干扰素、核苷类似物及其他抗病毒药物如苦参素等。其中，核苷类似物因其结构简单，易于修饰、改造及化学合成，抗病毒作用强而迅速、不良反应少、适应证较广、服用方便等优点，得以迅速发展和广泛应用，新的抗ＨＢＶ核苷类似物也日益增多。

     恩替卡韦?ＥＴＶ?为环氧羟碳脱氧鸟苷，具有较强的抗ＨＢＶ作用，也可抑制拉米夫定引起的ＹＭＤＤ变异病毒株感染。在体外应用ＨＢＶ ＤＮＡ转染的ＨｅｐＧ２ ２．２．１５细胞作药敏试验，结果该药抗ＨＢＶ作用最强。恩替卡韦、拉米夫定、泛昔洛韦抑制ＨＢＶ的半数有效浓度（ＥＣ５０）分别为０．００３７５ μｍｏｌ／Ｌ、０．１１６ μｍｏｌ／Ｌ、≥１００ μｍｏｌ／Ｌ。在土拨鼠肝炎病毒?ＷＨＶ?感染的土拨鼠动物模型，口服恩替卡韦０．１ ｍｇ／?ｋｇ．ｄ?共１２周，血清ＷＨＶ转阴。以后，每周口服０．１ ｍｇ／ｋｇ，血清ＷＨＶ仍维持阴性。恩替卡韦还可减少肝癌的发生。现将有关临床研究资料作一简单的综述。

    恩替卡韦通过肾脏排泄。ＥＴＶ－０３２是一项在健康成人和肝脏受损患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级为Ｂ或Ｃ级）中进行的开放、非随机性Ｉ期研究。单次口服恩替卡韦 １．０ ｍｇ的药代动力学结果（表１）显示，恩替卡韦在健康成人和肝脏中、重度损伤患者之间的药代动力学指标相似。肝脏中、重度损伤患者应用恩替卡韦无需调整剂量。

     １．对ＨＢｅＡｇ?＋?慢性乙型肝炎的疗效

     ＥＴＶ－０２２是一项在７１５例ＨＢｅＡｇ?＋?慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均未用过核苷类似物治疗（既往的核苷类似物治疗期不超过１２周）、ＨＢｅＡｇ?＋?、ＨＢＶ ＤＮＡ＞３ ＭＥｑ／ｍｌ（ｂＤＮＡ方法）、ＡＬＴ１．３～１０×ＵＬＮ。患者按照１：１的比例随机接受恩替卡韦 ０．５ ｍｇ ｑｄ 或拉米夫定?ＬＶＤ? １００ ｍｇ ｑｄ治疗４８周．结果?表２?显示，恩替卡韦可有效治疗ＨＢｅＡｇ?＋?慢性乙肝患者。治疗４８周的组织学改善率、ＨＢＶ ＤＮＡ阴转率、ＡＬＴ复常率可分别达到７２％、６９％、７８％，均明显高于拉米夫定；ＨＢｅＡｇ血清转换率为２１％，与拉米夫定相比有增高的趋势，但未达到统计学差异。

     ２．对ＨＢｅＡｇ?－?慢性乙型肝炎的疗效

     ＥＴＶ－０２７是一项在６４８例未用过核苷类似物治疗的ＨＢｅＡｇ?－?／抗－ＨＢｅ?＋?慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究。患者按照１∶１的比例随机接受恩替卡韦 ０．５ ｍｇ ｑｄ 或拉米夫定１００ ｍｇ ｑｄ治疗４８周。结果?表３?显示，恩替卡韦可以有效治疗ＨＢｅＡｇ?－?／抗－ＨＢｅ?＋?的慢性乙肝患者。治疗４８周后的组织学改善率、ＨＢＶ ＤＮＡ阴转率分别为７０％、９１％，均显著高于拉米夫定。

     ３．对拉米夫定治疗无效ＨＢｅＡｇ?＋?慢性乙型肝炎的疗效

     ＥＴＶ－０２６是一项在 ２８６例拉米夫定治疗无效患者（用药期间仍有持续的病毒血症，其中８５％的患者伴有ＹＭＤＤ变异）中进行的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均为ＨＢｅＡｇ?＋?、ＨＢＶ ＤＮＡ ＞３ ＭＥｑ／ｍｌ?ｂＤＮＡ方法?、ＡＬＴ为１．３～１０×ＵＬＮ，按１∶１随机应用恩替卡韦１．０ ｍｇ／ｄ或拉米夫定１００ ｍｇ／ｄ治疗４８周。结果（表４）显示，拉米夫定治疗无效的ＨＢｅＡｇ （＋）慢性乙肝患者，改用恩替卡韦治疗４８周在组织学、病毒学、生化应答方面均明显优于继续应用拉米夫定；ＨＢｅＡｇ阴转率也明显高于继续应用拉米夫定组，但ＨＢｅＡｇ血清转换率在两组间无差异。应用恩替卡韦治疗期间的ＡＬＴ 反跳率不到１％，可能与治疗期间未发生病毒耐药有关。

     用可以稳定表达ＨＢＶ野生株和拉米夫定耐药变异株（包括四种变异模式：Ｌ１８０Ｍ＋Ｍ２０４Ｖ，Ｖ１７３Ｌ＋Ｌ１８０Ｍ＋Ｍ２０４Ｖ，Ｍ２０４Ｉ和Ｌ１８０Ｍ＋Ｍ２０４Ｉ）的５种细胞系进行体外实验表明，恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同细胞系间各不相同；恩替卡韦对Ｍ２０４Ｉ突变病毒株的敏感性下降最明显?４７１倍?，对其他变异病毒株的敏感性下降程度在３７～１６４倍间。因此，恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的抗病毒活性降低，对不同突变病毒株的抗病毒活性降低程度不同。

     综合上述体外实验结果?恩替卡韦对拉米夫定治疗引起的不同突变病毒株的敏感性有不同程度的下降，但恩替卡韦临床研究显示，对于拉米夫定治疗无效（包括ＹＭＤＤ变异）的患者，恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定，因此，对此类患者不宜继续应用拉米夫定，而应改用恩替卡韦１．０ ｍｇ／ｄ治疗。

     ４．恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效不受基线ＡＬＴ水平影响

     ＩＩ期临床研究提示，基线ＡＬＴ水平不影响恩替卡韦的疗效。这一点在７０９例 ＨＢｅＡｇ ?＋?而未用过核苷类似物治疗的慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究（ＥＴＶ－０２２）中得到验证。

    表５是比较不同基线ＡＬＴ水平对病毒学应答的影响。可以看出，恩替卡韦获得的病毒学应答不受基线 ＡＬＴ水平的影响；这一点是与其他抗病毒药如α干扰素、拉米夫定、阿德福韦等的不同之处，为基线 ＡＬＴ低水平的患者带来了希望。

    三、安全性

     未用过核苷类似物治疗（ＥＴＶ－０２２）和拉米夫定治疗无效（ＥＴＶ－０２６）的 ＨＢｅＡｇ ?＋?慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究，恩替卡韦的剂量分别为０．５ ｍｇ／ｄ、１．０ ｍｇ／ｄ；疗程分别为６２周和６３周。治疗期间ＡＬＴ再次升高和因不良事件需中止治疗的发生率，拉米夫定治疗组均高于恩替卡韦治疗组。应用恩替卡韦常见的不良事件均为轻至中度，主要为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腹痛。恩替卡韦和拉米夫定的安全性比较见表６。

     慢性乙肝患者对恩替卡韦两种治疗剂量（０．５ ｍｇ／ｄ、１．０ ｍｇ／ｄ）的耐受性均良好；恩替卡韦治疗期间不良事件的发生率与拉米夫定相似，因不良事件须中止用药的发生率少于拉米夫定。但我们还须关注的是停止恩替卡韦延长疗程后，不良事件的发生情况和停止治疗后病情变化及持续疗效。

    四、恩替卡韦的适应证和用法

     恩替卡韦作为抑制ＨＢＶ复制的核苷类似物，治疗的适应证为ＨＢＶ ＤＮＡ ?＋?及ＨＢｅＡｇ?＋?或?－?的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效（包括ＹＭＤＤ变异耐药）的患者。剂量为０．５ ｍｇ／ｄ（野生株感染）或１．０ ｍｇ／ｄ（突变株感染），适宜疗程待定。

    五、恩替卡韦治疗过程

     中的病毒变异问题

     在用恩替卡韦０．５ ｍｇ／ｄ治疗４８周的 ４３２例 ?２１９ ＨＢｅＡｇ＋? ２１３ ＨＢｅＡｇ－?既往未用过核苷类似物治疗的患者中，无一例出现恩替卡韦耐药突变株。在用恩替卡韦１．０ ｍｇ／ｄ治疗４８周的 １７２例拉米夫定耐药患者中，临床上有１０例?５．８％?患者出现恩替卡韦耐药，变异位点为ｒｔ１８４、ｒｔ２０２、ｒｔ２５０。可以说，只有在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者中才会出现恩替卡韦耐药表型；但并非所有的恩替卡韦相关的基因突变均会产生临床病毒学反跳或体外耐药表型。因此，对从未用核苷类似物的慢性乙肝患者，用恩替卡韦治疗４８周无耐药变异出现；在拉米夫定耐药变异病毒株感染患者中，用恩替卡韦治疗４８周的耐药率为 ５．８％，也明显低于拉米夫定。进一步研究表明，ｒｔ１８４? ｒｔ２０２ 和ｒｔ２５０突变的发生，限制了恩替卡韦与ＨＢＶ多聚酶的结合，这是发生耐药的可能机制。'

    六、小结

     恩替卡韦的研究仍在临床Ⅲ期阶段。目前的结果提示：恩替卡韦不但可以有效治疗ＨＢｅＡｇ?＋?或?－?慢性乙肝患者，而且对拉米夫定治疗无效、包括ＹＭＤＤ变异患者仍然有效；但两种患者应用的口服剂量分别为０．５ ｍｇ／ｄ和１．０ ｍｇ／ｄ，但疗程尚未确定。患者可以安全耐受两种剂量的恩替卡韦。应用恩替卡韦治疗４８周后，恩替卡韦引起的病毒突变，只发生在感染了拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低（５．８％）。

     包括拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦在内的核苷类似物的研究方向将是：最佳疗程应为多久？采取哪些指标作为合理的停药指标？停药后肝炎加重的发生率和程度如何？长期治疗的安全性如何？延长疗程后还会有哪些突变类型？是否影响疗效？变异后有无合适的替代药物？与其他抗ＨＢＶ药应如何交替（或序贯）和联合治疗？等。

    （参考文献从略）
编辑：　作者：北京大学第一医院感染病科 赵鸿 斯崇文　【打印 】【关闭】→相关新闻

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