生物治疗是一种既古老又年轻的疗法，上溯千余年，在中医药中有“扶正祛邪、软坚散结、以毒攻毒、活血化瘀”等利用中药来治疗癌症的治则。19世纪末，美国人Coley 首次用“Coley 毒素”，即杀死的化脓性链球菌及灵杆菌滤液来治疗晚期癌症病人，这种疗法被称为“Coley疗法”。Coley用这种疗法在40多年中治疗了1200多例各种不同的癌症病人，治愈30例。1934年美国医学协会规定只有Coley 毒素才能用于肿瘤的全身治疗，充分肯定了Coley 毒素在病症治疗中的应用价值。从此，翻开了生物治疗崭新的一页。此后，随着科学的不断进步，新的生物治疗方法不断涌现，专家预测，生物治疗将是二十一世纪人类征服肿瘤、重大传染病、糖尿病和神经退行性病变的主要手段之一。
慢性肝炎的生物治疗策略
慢性肝炎是严重危害健康的传染病，目前全国约有1.2亿左右的人群被乙肝病毒感染。每年约有10万人死于与HBV感染相关的原发性肝癌，因肝硬化而死亡者为数更多。国内外学者从不同角度对肝病治疗药物进行了深入的研究，但迄今为止特效药物甚少。制药企业发现，从已有的化合物寻找新药已变得越来越难，于是将注意力和希望转向了生物技术领域。研究表明，慢性肝炎的发病机制与机体对肝炎病毒免疫耐受有很大的相关性，导致机体不能清除病毒，使病情迁延、恶化。因此改善机体对肝炎病毒的免疫耐受状态，重建机体针对肝炎病毒的免疫反应，是治疗慢性肝炎的趋势之一。
近年慢性病毒性肝炎的一些生物治疗方案包括：a-干扰素与直接抗病毒药物联合应用、干扰素与胸腺肽a1合用、干扰素与抗氧化剂合用、Viferon与免疫调节剂合用、IL-2与IL-12的应用等，取得了很好的临床效果。同时迅速发展起了以抗原表位为基础，重新构建的一种不同于但类似于乙肝病毒天然蛋白结构的新型疫苗，称乙肝治疗性疫苗。以及各种免疫活性细胞回输的生物治疗方案，为慢性乙肝的临床治疗提供了新的途径。其治疗机理基于以下背景：免疫耐受的慢性HBV感染者不能对天然的病毒结构蛋白产生免疫应答，改变抗原的理化性状及提呈方式，可望能打破免疫耐受、重新唤起机体对HBV的免疫应答。
国内乙肝治疗性疫苗研究较深入的包括：同济医科大学闻玉梅教授及熊思东教授采用乙肝抗原抗体复合物免疫慢性乙肝病人，取得了一定疗效。第三军医大学吴玉章教授采用化学合成的乙肝抗原表位肽治疗慢性乙肝，体内外实验显示有一定的抗病毒效应。我院肝病研究中心任红教授首次应用乙肝表面抗原致敏的自体树突状细胞疫苗治疗慢性乙肝，取得了一定的临床效果（临床有效率为57.9%）。
因此，慢性乙肝的生物治疗方案具有临床可行性及较好的临床疗效，为慢性乙肝的治疗开辟了一条新的途径。
树突状细胞(dendritic cells, DCs)，顾名思义为一种边缘有树枝状突起的大细胞，在体内含量极少，但却发挥着非常重要的作用，是机体识别外来抗原（病原体）和自身变异抗原（肿瘤抗原等）的关键细胞（抗原提呈细胞）。近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用。而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验也取得了令人鼓舞的结果，显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。
DC疫苗治疗为特异性地抗瘤方法，适应症为一切可以手术，没有肿瘤转移的患者。由乙肝表面抗原致敏的DC疫苗用于治疗慢性乙肝。
我们已成功开展了乙肝表面抗原致敏的自体树突状细胞（HBsAg-DC）疫苗治疗慢性乙型肝炎的临床研究。共治疗19例慢性乙肝病人，截止目前的随访结果，57.9%（11/19）的患者发生了不同程度的应答反应，HBeAg的阴转率为52.6%（10/19），HBeAg/抗HBe血清转换率为26.3%（5/19），HBV-DNA定量的拷贝数下降101.77±2.39。
病例3：张某，男，33岁。2002年3月因黄疸、乏力、肝区不适在我院传染科住院，诊断为慢性乙型肝炎中度，入院检查为“大三阳”（HBeAg阳性）、乙肝病毒核酸（HBV-DNA）定量为105、肝功异常（ALT/AST为419/513），入院后主要以降酶退黄治疗为主，未进行任何抗病毒治疗。经患者同意，接受HBsAg-DC疫苗治疗1疗程。回输后，病人自觉有轻微的发热症状，症状很快消失。2002年7月随访，为阴性。2003年3月随访，HBV-DNA与HBeAg出现波动性升高。2003年10月随访，HBV-DNA与HBeAg均阴性。此后，随访结果稳定，未出现反弹。
病例4：李某，男，26岁。2002年2月入院，诊断为乙型慢性活动性肝炎。入院检查：HBeAg阳性，HBV-DNA定量为107，ALT/AST为396/153。入院后，经常规治疗。经建议，同意做1疗程的DC疫苗治疗。2002年6随访，DNA定量<5×102，HBeAg转阴，肝功正常。2003年随访结果，HBV-DNA定量为3.7×104，HBeAg为弱阳性，肝功基本正常。
病例5：郑某，男，28岁。2001年10月因乏力、纳差在我院传染科住院，诊断为慢性乙型肝炎轻度。入院检查HBeAg阳性，HBV-DNA定量为107，ALT/AST为165.5/68。入院时经保肝及抗病毒治疗（安达芬），自觉好转后出院，但出院后立即出现肝功能异常增高，ALT/AST为340/139，经建议接受HBSAg-DC生物治疗，治疗后两个月随访，发现DNA定量降至105，HBeAg下降，但ALT升高至573。治疗后第四个月，进行第二次随访，发现DNA定量降至104，HBeAg阴转，ALT下降，进一步跟踪随访至2003年，HBeAg持续阴性，肝功基本恢复正常。
病例6：贺某，男，23岁，肝炎所门诊病人。因检查持续大三阳，DNA阳性，肝功异常，而建议作HBsAg-DC治疗。2001年12月治疗前，DNA定量为1.15×105、HBeAg阳性，肝功异常，ALT/AST为223/114，治疗后，2002年1月随访，DNA定量至7.09×103，HBeAg阴性、肝功基本正常，HBeAb出现阳性。2003年随访结果，DNA持续阳性，HbeAb持续阳性，肝功基本正常。
我院作了肝癌抗原冲击的DC疫苗预防术后肝癌复发与转移的临床研究。研究表明，DC疫苗具强的抗原递呈功能，能诱导淋巴细胞增殖与杀伤肿瘤细胞。各病人的随访结果均良好。
DC疫苗治疗过程简单，安全性能好，至今病人无明显副反应发生。且DC治疗无长期用药的痛苦，是一种具发展潜力与应用前景的生物治疗方法。
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发表于 2005-1-18 10:06
