抗乙肝病毒新药恩替卡韦的研究进展

tonychant

摘　要:近年来,乙肝病毒感染及其治疗一直是个值得全世界关注的问题,研制和开发抗乙肝病毒药物也一直是个热点。恩替卡韦是一种新的核苷类似物,对乙肝病毒有很强的抑制作用,且使用方便,耐受性好,不良反应少,综述该药的研究进展。　　　关　键　词:乙肝病毒;恩替卡韦;治疗　乙型肝炎病毒(ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ,ＨＢＶ)感染是一个全球性的健康问题。据世界卫生组织估计[1],目前全世界大约有3.5亿ＨＢＶ感染者,仅中国就有1 2亿ＨＢＶ携带者。ＨＢＶ慢性感染可引起慢性乙型肝炎(ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ,ＣＨＢ),肝硬化(ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ,Ｌｃ),和原发性肝细胞癌(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｏｒｃａｒ ｃｉｎｏｍａ,ＨＣＣ)等相关疾病[2]。自从拉米夫定作为第一个核苷类似物于1998年被ＦＤＡ批准为治疗慢性乙型肝炎的药物以来,其在抑制ＨＢＶ复制,降低病毒载量,恢复血清丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ),改善肝组织炎症坏死等方面取得了确切的疗效。但众多研究报道[3～5]:长期应用拉米夫定可导致ＨＢＶ耐药,病毒变异或停药后复发等。为克服这些缺点,国际上许多研究机构和制药公司研制和开发了多种新的抗ＨＢＶ药物,恩替卡韦就是其中的一个。恩替卡韦是由美国布迈—百施贵宝(Ｂｒｉｓｔｏｌ-ＭｙｅｒｓＳｑｕｂｂ)公司在20世纪90年代研制开发的一种2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物,其最初目的是用来治疗单纯疱疹病毒感染的,后来发现其有很强的抗ＨＢＶ能力而毒性相对很低[6]。目前,该药在许多国家正进行或已完成了临床试验。本文就近年来有关恩替卡韦的研究作一综述。1　药理作用恩替卡韦具有很强的抗ＨＢＶ作用,对ＨＢＶ、ＤＮＡ复制的起始、逆转病和ＤＮＡ正链合成等3个阶段均起抑制作用,恩替卡韦的作用靶点是ＨＢＶ的ＤＮＡ聚合酶和反转病酶,通过抑制这些酶,从而抑制前基因ＲＮＡ逆转病复制ＨＢＶ的ＤＮＡ负链,进而抑制正链的合成,从而阻断ＨＢＶ的ＤＮＡ链的延伸和装配。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后,通过磷酸化作用形成单磷酸脂、二磷酸脂、三磷酸脂,它们(尤其恩替卡韦三磷酸脂)是恩替卡韦在肝细胞内抑制ＨＢＶ的ＤＮＡ聚合酶的活性形式。恩替卡韦比其它核苷类似物,如拉米夫定、泛昔洛韦等更易于被磷酸化,而这可能是其对ＨＢＶ有高活性的原因之一[7]。用人ＨｅｐＧ2.2.15肝细胞研究表明,恩替卡韦体外抑制ＨＢＶ的ＤＮＡ,ＥＣ50为3.75ｎｍｏＬ/Ｌ,而只有在8000倍高浓度下才会产生细胞毒性作用(ＣＣ50:30Ｕｍｏｌ/Ｌ),这说明,其具有很高的抗ＨＢＶ作用,而细胞毒性很低[8]。　药代动力学恩替卡韦口服吸收良好,生物利用率高,其Ｔｍａｘ为0.61～1ｈ,Ｃｍａｘ为4.3～6.7ｎｇ/ｍｏｌ,Ａｕｃ为15～17.8ｎｇ.ｈ-1.ｍｌ-1,其组织分布广泛,以肾脏内浓度最高,血浆酶结合率低,恩替卡韦三磷酸脂的半衰期为14～15ｈ,体内代谢率低,主要以原形从肾脏排泄。若肾功能不良,可能会影响该药的清除[8]。　动物疗效试验Ｃｏｌｏｎｎｏ等[9]对19只感染了土拨鼠肝炎病毒(ＷＨＶ)的土拨鼠动物模型,每天管饲给予0.5ｍｇ/ｋｇ恩替卡韦治疗8周,在用药后第5周,所有血清ＷＨＶ的ＤＮＡ转阴(<30ｐｇ/ｍｌ),治疗8周后,对其中的13只继续治疗12个月(剂量改为0.5ｍｇ/ｋｇ,每周1次),结果ＤＮＡ平均水平下降了5～8个ｌｏｇ10,在完成治疗14个月后,取10只进行肝穿病理检测,有9只的肝细胞中检测不出核抗原,9只肝穿刺标本中有8只ＣｃｃＤＮＡ为阴性,这表明,恩替卡韦不仅能明显抑制病毒的复制,而且对Ｃｃ ＤＮＡ也有作用。另外,该试验结果还表明,恩替卡韦可延缓或减少土拨鼠肝细胞性肝癌的发生。一项用感染了鸭乙肝病毒(ＤＨＢＶ)的雏鸭肝细胞和活的雏鸭进行研究,每天分别给予1.0、0.1、0 01ｍｇ/ｋｇ恩替卡韦和25ｍｇ/ｋｇ拉米夫定,治疗21天后,4组血清ＤＮＡ平均水平分别下降了3 1、2 1、0 97、0 66个ｌｏｇ10,雏鸭肝细胞中的ＤＮＡ量分别降低了1 41、0 76、0 26、和0 06个ｌｏｇ10,同时, 1 0ｍｇ/ｋｇ组的ＣｃｃＤＮＡ水平也明显下降[10]。这些结果提示:恩替卡韦比拉米夫定有更强的抗ＨＢＶ作用。美国犹他州立大学的Ｊｕｌｏｎｄｅｒ等[11]对感染乙型肝炎病毒的转基因小鼠每天给予口服3.2ｍｇ/ｋｇ恩替卡韦,连续给药10天后研究发现,恩替卡韦能显著降低雌鼠和雄鼠肝细胞中ＨＢＶ的ＤＮＡ水平。　临床研究以荷兰学者ＤｅＭａｒ为首的多中心研究,对42名慢性乙型肝炎患者采用随机、双盲、安慰剂对照,给予恩替卡韦治疗8天,随访24周,使用恩替卡韦治疗的病人中有25%的人血清ＨＢＶ的ＤＮＡ水平降到可检测值之下,停药6个月后仍有3例ＨＢＶ的ＤＮＡ阴性[12]。Ｃｈａｎｇ等[13]将181例曾接受拉米夫定治疗24周以上ＨＢＶ的ＤＮＡ仍阳性或已产生ＹＭＤＤ变异的患者,随机分成4组,分别接受0 1、0 5、1 0ｍｇ/ｄ恩替卡韦或继续接受拉米夫定100ｍｇ/ｄ治疗,进行疗效比较。治疗24周时,4组的ＨＢＶ中ＤＮＡ转阴率ｂＤＮＡ法)分别为19%、53%、79%和13%,采用ＰｃＲ定量法,ＨＢＶ中的ＤＮＡ分别下降了1 95、3 85、4 36和0 92个ｌｏｇ10,4组的ＡＬＴ复常率分别为37%、60%、36%和21%。结果显示,恩替卡韦较拉米夫定有更好的抗ＨＢＶ作用。由香港学者Ｌａｉ等[14]共同组织进行的双盲、随机、多中心、为期24周的Ⅱ期临床试验,将169例ＣＨＢ病人分成4组,分别给予0.01、0.1、0.5ｍｇ/ｄ恩替卡韦和100ｍｇ/ｄ拉米夫定,进行疗效比较,治疗到22周时,0.1和0.5ｍｇ/ｄ组患者血清ＨＢＶ的ＤＮＡ水平下降数值分别比拉米夫定组多0.97和.28个ｌｏｇ10;同时0.1、0.5ｍｇ/ｄ恩替卡韦组和拉米夫定组的ＤＮＡ转阴率分别为61.8%、83.7%和57.5%。因此恩替卡韦的疗效优于拉米夫定。目前,恩替卡韦正在我国进行Ⅱ期临床试验,上海的姚光弼教授等[15]报道:Ⅱ期临床试验的第一阶段结果表明:用药28天,恩替卡韦组(0 5ｍｇ/ｄ和0 1ｍｇ/ｄ)的疗效明显优于安慰剂组,三组出现ＨＢＶ的ＤＮＡ下降率分别为96%、93%和%。此外,还有试验证明:恩替卡韦能显著抑制野生株和拉米夫定耐药株ＨＢＶ[16]。　不良反应众多的试验[12～15]表明:恩替卡韦非常易于耐受,与治疗相关的不良反应发生率与安慰剂相似(31%∶33%),且不良反应都是轻度的和可逆的,主要症状有疲劳、嗜睡、头晕、失眠等。　结束语上述研究表明,恩替卡韦不仅有很强的抗ＨＢＶ能力,而且对肝细胞内的ＣｃｃＤＮＡ也有抑制作用。同时,其耐药性好,长期应用,耐药的发生率也较低。因而,可有效地治疗慢性乙型肝炎。虽其长期应用的安全性和有效性有待进一步评估,但相信在不久的将来,作为一种新的很有希望的抗病毒药物,恩替卡韦能被批准上市。ＣＨＢ抗病毒治疗的趋势是联合、序贯、个体化用药。