慢性乙型病毒性肝炎的联合治疗[英]

tonychant

慢性乙型病毒性肝炎的联合治疗[英]/Fontana RJ…/Hepatology -1997，27(1).-234-237
    当前，a-干扰素是唯一获得正式批准的治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的药物。按一个疗程3-6个月、干扰素剂量为每日5百万单位或每周三次、每次一千万单位进行治疗，可以抑制乙型肝炎病毒的复制（杂交试验法HBV-DNA及乙型肝炎e抗原从血浆中消失）和在治疗开始的12个月内，有30%-40%的患者肝病情况得到改善。最近的研究发现，在长期随访中，大多数（大于80%）有应答者表现为持续应答反应。此外，持续应答者很可能有病毒清除（多聚酶链反应法HBV DNA和乙型肝炎表面抗原从血浆中消失）及临床预后的改善。干扰素疗法对有免疫耐受的患者和转氨酶（ALT）水平正常的亚洲人无效。干扰素对后者疗效差推测主要与免疫耐受有关，其次与出生期前后感染有关。尽管干扰素疗法已表现出对临床肝硬变有利，但是，据报道在失代偿性肝硬变中，既使低剂量干扰素也会产生危胁生命的副作用，如败血病和肝功能衰竭。因此，急需既有效又安全的针对慢性乙型肝炎病毒感染的治疗方法。
    现已经可以制造肝炎病毒感染、复制的试管和动物模型，并且也已认识到HBV是通过一个RNA中间体的逆转录作用进行复制的，这使得我们能够对许多新的抗病毒化合物进行试验，而这些化合物对人类免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒感染已显示出其抗病毒效果。其中有些抗病毒药物（lamivudine拉咪呋啶、famciclovir泛昔洛韦、lobucavir洛布可韦）正在进行临床评估试验。
    几种HBV特异性免疫调整治疗已经取得进展，包括DNA疫苗接种，用含有前S及S抗原的疫苗进行免疫，自体同源性淋巴细胞转换，用含有HBV核心抗原的类细胞毒淋巴细胞的合成肽疫苗进行接种。其它形式的实验治疗正处于试管内及动物模型检测阶段，包括抗寡核苷酸类及抑制HBV变异株类药物。
    目前，核苷酸类似物，lamivudine(拉咪呋啶)和famciclovir (泛昔洛韦)，是最有希望的针对慢性乙型肝炎感染的新治疗药物。Lamivudine(3TC) 是强有力且具选择性的HIV复制的抑制剂，它还是获得批准与zidovudine联合治疗HIV感染的药物。它对抗HBV复制的能力首先是在混合感染HBV和HIV的患者的临床试验中被注意到的。后来在试管及动物试验中发现，lamivudine 能有效地抑制经转染的人类肝细胞中及受感染的黑猩猩中的HBV复制。临床实验表明，lamivudine短程治疗（4-12周）患者耐受性好，并且可以快速及奇妙地降低慢性乙型肝炎患者血浆中HBV-DNA的水平。可是，效果不持续，很少一部分患者（0%-12%）HBeAg阴转。Lamivudine使用方便（口服）无严重副作用，使得它能施用于失代偿性肝硬变及肝移植后乙型肝炎复发，而对这类患者施用干扰素无效也不恰当。最初的报告发现，在这类患者中，lamivudine可以很有效地抑制HBV的复制且耐受性很好，还能改善肝病情况。此外，至少在肝移植前4周开始使用,肝移植后继续使用单一lamivudine治疗，显示可以减少HBV相关肝硬变患者肝移植后HBV再感染率。因此，需要长期治疗以效果持久。在最近的报告中，24例慢性乙型肝炎患者接受了lamivdine治疗，疗程平均为52周（4-60周），39%HBeAg阴转及9%HBsAg阴转。不幸的是，2例患者（8%）产生了耐药变异株，其血浆中再次发现HBV-DNA及ALT水平升高。在其它长期用lamivudine治疗的病例中也有类似变异株的报道, 尤其在接受肝移植者中，由于同时进行免疫抑制疗法，引起HBV复制水平增强，这有助于变异株的产生。体外研究表明，这些变异削弱了拉咪呋啶抑制HBV复制的效果。在拉咪呋啶耐药的HIV感染者中，已发现HIV逆转录酶基因有相同的变异。
    Famciclovir(泛昔洛韦)是penciclovir(潘昔洛韦)的口服药物前体，一种无环脱氧鸟苷类似物，最近已获批准用于单纯水痘及疱疹病毒感染的治疗。Penciclovir已在体外及鸭肝模型中显示出抑制HBV及鸭HBV（DHBV）复制的效果。最近两项研究表明其能有效地抑制乙型肝炎患者的HBV复制，且病人耐受性较好。在失代偿性肝硬变和肝移植后乙型肝炎复发的患者中，famciclovir同样显示出削弱HBV复制及改善肝功能的作用。根据现有的有限资料，famciclovir的临床效果不如lamivudine持久。但用lamivudine短程治疗，效果也不持久。遗憾的是，在接受长程治疗的患者中，也有报道出现耐药变异株。在目前所报告的两例中，变异包括HBV多聚酶基因B区，但C区的YMDD部分是保守的。除了YMDD部分的变异之外，类似的变异也出现在少数耐lamivudine的HBV变异株中。
    在大多数慢性感染病人中，单用Lamivudine或者fanciclovir治疗不足以消除HBV。在HIV感染病人中，新近几个研究发现，涉及两个或两个以上的逆转录酶抑制剂或一个逆转录酶抑制剂和一个蛋白酶抑制剂与单一治疗相比，可增加CD+4细胞计数应答的强度和持续时间。某些联合治疗结果表明可降低出现耐药变异株和疾病加重的发生率，有趣的事，对某一种药物耐药变异株可对其他药物恢复敏感性。因而，联合治疗方案在治疗慢性HBV感染更为有效是可以接受的。事实上，用于联合治疗的药物应该有抗所有HBV DNA株(包括难控制的闭环共价形式的)的添加剂和配伍剂，这种HBV DNA株不仅在肝内，也包括肝外肝外组织，以延迟或阻止耐药的发生和无毒性。
    在评估目前这两种最有希望的、可用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的抗病毒药物的联合治疗方面，Colledge等人在本期肝脏病学发表的这篇文章迈出了第一步。作者利用先天感染了DHBV的小鸭子制成原始鸭肝细胞培养基，并比较单用lamivudine和penciclovir以及联合使用这两种药物在该培养基中的抗病毒效果。这两种化合物通过不同的机理抑制DBHV的复制。拉咪呋啶三磷酸盐引起RNA和DNA依赖性HBV-DNA多聚酶活动性链终止。潘昔洛韦三磷酸盐结合到刚形成的HBV-DNA链中，可以导致链终止或不稳定/无功能的基因组。此外，潘昔洛韦三磷酸盐可以与dGTP竞争反转录底物（第一股DNA的合成）。Clledge等发现，以1摩尔为基础，潘昔洛韦抑制DBHV复制的作用较拉咪呋啶稍强，两者的50%抑制浓度分别为0.34和0.55m mol/L。潘昔洛韦尚未可减少CCCDNA生成和前S抗原的表达，而拉咪呋啶则无此作用。联合治疗可以产生叠加的协同抗病毒效果，增加的或协同的效果不仅在先天感染的小鸭子中观察到，在急性感染的原始鸭肝细胞培养基中也观察到。同样，在转染的人类肝细胞培养基中有协同增效作用。
    这些有希望的体外研究资料也许能应用于临床。鸭肝细胞培养基维持时间短，因此体外研究资料有限。另外，药物在活体内吸收、分布、代谢和排泄以及宿主免疫系统的作用尚未阐明。有些问题可以在动物模型的长期药物治疗后得以解决。然而，因为在药物代谢和免疫应答方面存在种属差异，所以动物模型与人体条件不完全相同。此外，鸭肝模型（最容易制作的肝炎病毒感染模型）与人类乙型肝炎病毒感染存在很大差异。尽管在鸭肝细胞培养基和活体鸭试验中，潘昔洛韦比拉咪呋啶更有效，然而人肝细胞培养基和临床研究却显示相反的结果。上述结果可能与药物代谢存在种属差异以及鸭肝病毒和乙肝病毒对药物敏感性的差异相关。虽然短期联合疗法并无降低人和鸭细胞培养基中细胞活力的作用，然而联合疗法对增殖细胞有叠加的细胞抑制效应。延长联合治疗疗程期间潜在的毒性增加，显然必须在临床试验开始前得以解决。联合疗法在人类中是否有叠加和协同的抗病毒效果仍有待于证实。既使有叠加效果，与单一治疗相比，联合疗法是否能产生一个较高的、持续的病毒清除率尚未明了。因此，联合治疗药物的最佳剂量、各药的剂量比例以及达到病毒清除的目的的疗程同样不清楚。
   必须要解决的另一个问题是：联合治疗是否能够防止或延迟耐药变异株的出现以及这些变异株是否将产生交叉耐药。到目前为止，虽然报道了两例泛昔洛韦耐药变异株中YMDD位点是保留的，并非所有耐泛昔洛韦变异株都可见到此现象。除了YMDD位点的变化外，有些耐拉咪呋啶变异株的病人在HBV多聚酶基因B区中也存在变异，这在两例泛昔洛韦耐药变异株中已得到认定。必须通过体外研究来证实交叉耐药的潜在可能，并正确地指导临床试验。
    毫无疑问，在治疗慢性乙型肝炎病毒感染方面，我们已经进入了一个令人振奋的**。我们现在已有一大批有前途的抗病毒及乙型肝炎病毒特异性免疫调节疗法。根据我们现有的有关HBV的生物学知识以及我们从治疗HIV感染的进展中学到的经验教训，我们所预期的联合疗法治疗慢性HBV感染是符合逻辑的。问题是用哪些药物联合：是两种或更多的抗病毒药物或一种抗病毒药物伍用免疫调节剂？直观地说，后一种联合看起来更合理。从理论讲，用诸如拉咪呋啶等强有力的抗病毒药物随后以干扰素之类的免疫调节疗法来减少病毒负荷可以达到较高的病毒清除率，但是，最近的一篇报道发现，即使HBV复制得到足够的抑制，病毒特异性T淋巴细胞反应没有恢复。联合疗法最终选择哪些药物还有待于正在进行的三期临床试验结果：长疗程的单一拉咪呋啶和泛昔洛韦疗法，长疗程的拉咪呋啶和a -干扰素联合疗法。在拉咪呋啶和泛昔洛韦联合疗法的延长期间会产生毒性作用和耐药变异株发生率，需要进一步的研究来解决这些问题。最后还要为不同类型的病人设计出不同的联合治疗方案：围产期感染相对于成人获得性HBV感染，慢性乙型病毒性肝炎相对于失代偿性肝硬变，有免疫活性的相对于免疫抑制的病人。

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