远东地区暴发性肝功能衰竭肝移植现状

tonychant

远东地区暴发性肝功能衰竭肝移植现状

上海南京军区肝病中心 姜丽静 陈成伟

　　暴发性肝功能衰竭患者肝移植在美国通常不足10%，而在远东地区则远远为高，可达65%以上。远东地区，除印度以外HEV感染为多，HBV感染是肝病最常见的病因。慢性乙型肝炎患者由于体内自发免疫反应或免疫抑制剂治疗常引发肝功能衰竭，炎症细胞因子IL-12、INF-γ与抗炎因子IL-10的失衡可能是导致暴发性肝功能衰竭肝脏大块坏死的原因。 　　由于受宗教因素影响，远东地区尸体肝移植受到限制，但活体肝移植开展得相对活跃。1994年之前活体肝移植仅限于左叶，1994年日本首例右叶活体肝移植成功后，香港等地也相继开展了这一工作。不过，由于受技术和经济等诸多因素影响，对暴发性肝功能衰竭肝移植的预后及评价尚有不同看法。 　　一、 远东地区暴发性肝功能衰竭的流行病学 　　远东地区与西方国家不同，对乙酰氨基酚等药物过量引起的肝脏损害相对少见，近年由于肺结核发病率再度升高，由抗痨药如异烟肼、吡嗪酰氨等药物引起的肝功能衰竭有所增加。 　　HBV高感染率使乙型肝炎成为远东地区肝功能衰竭的最主要原因，在中国香港，肝功能衰竭中有乙型肝炎背景的占了80%，台湾地区为90%，韩国为44%。 　　HCV感染在远东地区也较西方国家为多，后者肝功能衰竭患者血清HCV阳性率为0～12%，而在日本则为7～12%。一些研究表明，在一些慢性乙型肝炎患者急性感染HCV时，主要表现为HCV对肝脏破坏造成的肝功能衰竭，而单纯HCV感染引起的肝功能衰竭相对少见。 　　二、 慢性HBV感染患者的肝功能衰竭 　　中国慢性乙型肝炎患者的自然病程中，即使是无症状携带者也可因某种诱因而引发肝功能衰竭，有时呈现急性暴发过程，但临床上对肝功能衰竭患者发生肝性脑病时，很难判断何时感染HBV，因为既往或新近感染两种情况下抗-HBc IgM均可为阳性，其发生机制可能与病毒野生株或变异株激发宿主免疫反应有关。这种情况可自然发生，也可因免疫增强或细胞毒性药物治疗后病毒载量增高而继发发生，其他如合并HAV、HCV、HDV及HIV感染时亦可诱发。 　　肝功能衰竭多发生于慢性乙型肝炎患者病毒感染的清除期，常伴随血清HBeAg/HBeAb转换，也可见于前C区及BCP区变异时，此时HBV-DNA水平很高但HBeAg为阴性。前C区及BCP区变异可能在肝功能衰竭发生中起较重要作用，其与免疫耐受状态HBeAg无表达有关，这在动物实验得到证实。一些研究表明，炎症细胞因子、NK细胞、T辅助细胞和细胞毒性T细胞在这一过程中起了重要作用。 　　三、免疫抑制剂撤除与肝功能衰竭发生的关系 　　乙型肝炎患者免疫抑制剂撤除时常导致肝功能衰竭。糖皮质激素撤除时的免疫重建常常会导致病情急性加重或恶化，临床也会见到与曲菌、念珠菌、真菌、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒及HCV合并感染的情况，使病情进一步复杂与恶化。 　　肝功能衰竭多发生于免疫抑制剂撤除后28天，有报道一组51例的研究对象中，10例（19.6%）出现HBV变异，多数为前C区变异，死亡率高达90.2%，仅有2例因行肝移植而存活。 　　应用相当剂量细胞毒制剂或免疫抑制剂时，病毒可大量复制使更多的肝细胞受染，一旦药物撤除，免疫重建会对已感染的肝细胞产生免疫介导性损伤。最近有研究表明，骨髓移植患者大剂量免疫抑制剂的应用是HBV感染的主要因素。有研究者用拉米呋定做了对照性治疗，20例HBsAg阳性患者移植前一周起至移植后52周口服拉米呋定，剂量为100mg/d，对照组20例则不用拉米呋定，后者1年后乙型肝炎感染率高于前组，肾移植研究中也得到类似证实。 　　四、 暴发性肝功能衰竭的治疗 　　暴发性肝功能衰竭发生过程中，细胞免疫起很大作用。有不少尝试在病情进展期应用免疫调节剂的报道，如短程肌肉注射干扰素或皮质激素、环胞素治疗，但均缺乏双盲对照结果，难以评价确切疗效。 　　暴发性肝功能衰竭预后凶险，通常内科治疗的生存率仅为15～20%，即使决定移植，通常等待供肝期间的病死率也可达40～60%。 　　由于文化差异，远东地区尸体移植率每年仅为1～5/100万，远较西方国家为低，为克服器官短缺，活体肝移植（LDLT）在日本、中国香港和台湾地区、新加坡和韩国开展得较多。但活体肝移植常因移植组织过少而引起原发性移植物无功能。据日本及中国香港地区的经验，在供受体体重相仿的情况下，至少需移植整个肝脏的25%～30%，目前开展的活体右叶肝移植可减少血管错位、扭曲和胆管破坏等并发症。 　　远东地区多数暴发性肝功能衰竭与HBV感染有关，有人认为长期大剂量应用人乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）可明显提高生存率，但因价格昂贵，其应用远远受限。一组31例HBV感染肝移植患者采用单独拉米呋定治疗，一年后生存的26例中只有1例53周时出现乙型肝炎复发，余25例组织学及血清PCR检测均未见复发，在骨髓移植研究中也有同样结果。移植后单独拉米呋定治疗1年和4年的复发率分别为10%及30～40%。 　　拉米呋定预防性用药受病毒变异限制，C区552甲硫氨酸/异亮氨酸（M552I）或甲硫氨酸/颉氨酸（M552V）变异持续时间短，但可继续引起B区528处亮氨酸/甲硫氨酸（L528M）变异。阿的福韦可抑制野生株及变异株复制，临床正在观察其对移植后拉米呋定耐药株的疗效。新加坡9例服用拉米呋定的HBV感染肝移植患者中有6例移植后60周出现耐药，当免疫抑制剂减量后，患者未出现移植物功能异常。 　　远东地区暴发性肝功能衰竭多由HBV感染引起，肝移植可提高生存率，单独的拉米呋定治疗对接受HBsAb阳性供肝的患者已足够，但潜在的过继免疫机制尚需进一步研究。此外，肝细胞移植或干细胞移植也可能成为暴发性肝功能衰竭的治疗方向。

jackwen

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