病毒性肝炎在我国的发病及研究情况

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病毒性肝炎在我国的发病及研究情况

［摘　要］综述了近年来有关病毒性肝炎发病的研究情况和治疗进展
［关键词］病毒性肝炎 发病 研究

病毒性肝炎（viral hepatitis）是由五种以上的嗜肝病毒引起的以肝脏损害为主的全身性感染性疾病。1989年在日本召开的国际肝炎会议上正式将病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁、戊五型，其他如庚型肝炎病毒、TT病毒是否致肝炎等仍有争议。目前非甲至非戊型肝炎病毒引起的肝炎约占临床病毒性肝炎的10%~25%。病毒性肝炎的主要病变为肝细胞变性、坏死和炎症细胞浸润。临床表现有食欲不振、恶心、乏力、肝脏肿痛及肝功能损害，部分病例可出现发热及黄疸。病程一般为3～6个月。甲型和戊型肝炎主要经粪-口传播，恢复顺利，不转为慢性，预后良好，但可呈爆发流行。乙型、丙型和丁型肝炎主要经血液传播,易慢性化，部分可演变为肝硬变和原发性肝癌。
能引起肝脏损害的其他病毒尚有巨细胞病毒（CMV）、类疱疹病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV）、埃可病毒（ECHOI）、柯萨奇病毒，腺病毒等等。此类病毒虽亦可引起肝炎，但各有其特征性表现，故不包括在本病之内。

一、病毒性肝炎的发病机理

病毒性肝炎的发病机理颇为复杂。过去认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用，很少通过免疫机理引起肝细胞病变；但近期文献报道HAV侵入人体后，感染初期为原发的非细胞病变阶段，此时HAV在肝细胞内大量复制和释放；至疾病恢复期，病毒产生减少，肝细胞内可见汇管区有大量单核细胞浸润，并伴肝细胞轻度坏死和小叶中淤胆，在肝外组织如腹腔内淋巴结、脾脏和肾脏中可检出HAV，在肾小球血管基底膜上有免疫复合物沉积，以上现象提示甲型肝炎的发病可能有免疫病理参与。HBV感染人体后，其所引起的肝脏和其他脏器病变，以及疾病的发生、发展，并非病毒本身所致，而是与人体的免疫状态有一定的关系。HBV进入人体后，侵袭肝细胞，在其中复制繁殖，然后从肝细胞中逸出，并不引起肝细胞的损害，但在肝细胞膜表面上形成特异性的病毒抗原。从肝细胞逸出的病毒进入血循环后，可刺激免疫系统（T淋巴细胞和B淋巴细胞），产生致敏淋巴细胞（细胞免疫）和特异性抗体（体液免疫）。进入血液循环的病毒被具有免疫活性的T淋巴细胞识别，后者致敏增生。此种致敏淋巴细胞与肝细胞膜表面上的病毒抗原相结合，使致敏淋巴细胞释放出各种体液因子，如淋巴毒素、细胞毒因子、趋化因子、移动抑制因子、转移因子等，结果将病毒杀灭，肝细胞亦遭受损害，引起坏死和炎症反应。免疫反应强烈的患者可能发生急性重症肝炎（暴发性肝炎），细胞免疫功能低下者，感染HBV后易演变为慢性肝炎或携带者；免疫功能正常且侵及肝细胞的病毒量较多时，临床表现多为一般的急性黄疸型肝炎。导致慢性持续HBV感染的机制，可能包括病毒和宿主两方面的因素。近期资料表明，慢性HBV感染者的肝细胞基因组有HBV-DNA整合，病程越长，整合的机会越多，肝细胞内HBV-DNA的整合与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。HBV致病过程必须有宿主免疫细胞或抗体参与。特异性细胞免疫反应是引起乙型肝炎慢性化的重要原因之一，其中细胞毒性T细胞（Tc）在清除肝细胞内HBV中起着主要作用，Tc能识别表面附有病毒抗原的肝细胞，在巨噬细胞协同下，攻击肝细胞使其破坏，同时杀灭肝细胞破坏时释放的HBV。宿主细胞免疫功能低下或缺陷时，Tc功能亦低下，致使不能消灭和清除肝细胞内的HBV。Tc清除细胞内HBV的效率不仅取决于肝细胞表面病毒抗原的表达，同时也有赖于HLA（组织相容抗原）的密度。肝细胞表面HLA表达的减少可能是Tc不能有效地清除细胞内肝炎病毒抗原机制之一。自然杀伤细胞（NK）和干扰素在抗病毒机制中具有相当重要作用，慢性乙型肝炎患者的NK活力每低于正常，其干扰素产量亦低下。干扰素活力低下可能与HBV感染慢性化有关。
　　抗病毒抗体对终止HBV感染具有十分重要的作用。在慢性HBV感染时，体内抗-HBs产生减少，因此不能中和循环内的HBV，亦不能阻止HBV感染健康肝细胞。抗-Dane颗粒（完整HBV）的抗体对于清除HBV似更为重要。在慢性HBV感染时，血清中抗-Dane颗粒抗体亦减少。
　　慢性乙型肝炎的肝细胞损害和炎症反应是由于免疫细胞作用于肝细胞的结果，以Tc破坏受染肝细胞的作用最为重要。肝组织内的淋巴细胞直接攻击肝细胞等亦引起炎性病变。Don等的体外实验发现：淋巴细胞特别是T淋巴细胞和K细胞（杀伤细胞）侵入肝细胞，前者可释放淋巴毒，后者起杀伤作用，使肝细胞发生碎屑状坏死等。
　　慢性活动性肝炎（慢活肝）的发病亦与细胞膜成分的自身免疫反应有关，主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现，这些抗体可能对肝细胞有直接损伤作用，亦可介导抗体依赖性淋巴细胞毒（ADCC）导致肝细胞损伤。慢活肝患者的肝细胞膜表面存在两种特异性抗原，即LSP（肝细胞膜特异性脂蛋白）和LMA（肝细胞膜抗原），在患者血清中存在相应的抗-LSP和抗-LMA。由于抗-LSP经循环进入肝小叶时，首先集中在小叶周围区，通过ADCC的作用造成肝小叶周围区碎屑状坏死。
　　近期应用T细胞亚群单克隆抗体（CD系列McAb技术）对慢性肝炎肝组织炎症反应中T细胞亚群组分的研究表明，CD4的辅助性T细胞百分率低下，CD8的抑制性/细胞毒性T细胞（Ts/Tc）百分率增高，因而CD4/CD8比率显著下降。还证实患者抑制性T细胞在功能和表型上不一致，即抑制性T细胞功能低下而CD8的抑制性T细胞百分率增高。其免疫调节功能紊乱，至少包括两类抑制细胞功能低下，并和病情有关。
　　乙型肝炎的肝外表现与其相应循环免疫复合物（CIC）的关系已得到公认，但免疫复合物在肝损害中的作用至今尚有争论。文献报道各种肝炎和肝硬化尸检病例108例，发现58.1%病例在肝和肝外组织内有HBV抗原（HBVAg）和/或HBsAg免疫复合物存在。病理检查结果提示肝脏损害程度与肝内HBsAg免疫复合物的含量成正比。Ray等证实病毒性肝炎患者的肝细胞内除HBsAg及其抗体的免疫复合物外，还存在HBcAg及其抗体的免疫复合物，但认为后者不一定引起肝损伤。
　　最近文献报道，在肝炎病人血清和肝组织内检出多种具有调节免疫作用的物质，包括花环形成抑制因子（RIF）、极低密度脂蛋白（VLDL）、肝性免疫调节蛋白（LIP）、血清抑制因子（SIF）及白细胞介素-Ⅱ（IL-Ⅱ）等。上述免疫调节物质的功能失调可导致肝细胞破坏，反之，则能减轻肝细胞的损害。总之，乙型肝炎的发病机理和免疫反应相互交织，错综复杂，目前绝大多数学者认为HBV本身不能单独引起病理变化，其致病过程必须有宿主免疫反应参与。
二、病毒性肝炎研究的主要进展

（一）、预防研究

　　1.乙型肝炎：10年来的研究结果表明，乙型肝炎疫苗的普遍接种对预防乙型肝炎病毒感染有十分明显的效果。北京市报告，自从对新生儿普种乙型肝炎疫苗以后，学龄前儿童的HBsAg阳性率已降低至0.41%，上海已降至0.53%，全国也降至1.15%。乙型肝炎疫苗接种对于预防原发性肝癌也已有初步结果。新生儿普种乙型肝炎疫苗10年后，1～19岁人群中的肝癌发生率已从1969～1988年的0.61/10万～5.75/10万，降至1989～1992年的0/10万～3.31/10万。目前乙型肝炎基因工程(重组)疫苗已取代血源疫苗。基因疫苗(DNA疫苗)也正在研制中。

　　2.甲型肝炎：甲型肝炎减毒活疫苗至1997年已应用于2 000余万人，证明其安全、有效，保护率可达78.76%～100%。

　　3.丙型肝炎：现已明确，消化道外传播，特别是通过血液及其制品的传播是我国丙型肝炎传播的主要途径。自卫生部规定对献血员及血制品要进行严格的丙型肝炎检查以来，我国丙型肝炎的发病率已明显下降。根据各地经验，如能采取：(1)采用义务献血；(2)采用灵敏可靠的试剂盒检测丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)，并在病人用血前再复查一次；(3)对献血者进行严格管理，即可使输血后肝炎明显降低，有的单位报道已降低至1%以下。有的单位报道，如果再采用HCV RNA检测则可进一步降低输血后肝炎的发生率。丙型肝炎疫苗亦正在研究中。

（二）、流行病学研究

　　1992年对我国30个省、市(直)、自治区145个疾病监测点进行5型病毒性肝炎的流行病学调查；甲型肝炎病毒总感染率为80.9%，HBsAg阳性率为9.8%，乙型肝炎病毒(HBV)的总感染率为57.6%。人群中抗-HCV阳性率平均为3.2%(0.9%～5.0%)。在HBsAg阳性者中丁型肝炎病毒抗体(抗-HD)阳性率平均为1.2%，属丁型肝炎低度地方性流行区。戊型肝炎病毒抗体(抗-HEV)阳性率为18.1%。
　　自1995年及1997年国外分别报道庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)和TT病毒以来，我国很多地区也报告有此两种病毒感染存在，而且感染率相当高。但它们与肝炎的确切关系尚未肯定。

（三）、诊断研究

　　1.目前我国检测各型肝炎病毒感染的试剂大多数已达到或接近国外先进水平，基本上能满足临床和流行病学的需要，其中甲型肝炎试剂比较稳定，乙型肝炎、丙型肝炎试剂也基本上可达到或接近国外先进水平。戊型肝炎试剂主要应用抗-HEV，灵敏性与特异性均较好。抗-HEV IgM尚需进一步研究。丁型肝炎试剂也需加强研究。

　　2.目前分子生物学检测技术已较普遍地在临床上应用。除应用斑点杂交法检测HBV DNA之外，应用聚合酶链反应(PCR)技术检测HCV RNA、HBV DNA也已基本上在全国范围内得到应用，此项技术虽然假阳性较高，但如果能严格执行操作规格(包括实验的条件)，结果还是相当可靠的，对临床诊断及处理病人确有很大帮助。定量核酸检测技术也已在某些单位中应用，由于它对指导抗病毒治疗具有重要意义，预期将来可有更广泛的应用前景。其余如吸印杂交、原位杂交、基因分型等也均在研究中广泛应用。

　　3.关于肝脏纤维化的血清学指标也进行了研究，并得到了较为广泛的应用。

　　4.病理诊断与临床诊断：1995年全国病毒性肝炎会议已对慢性病毒性肝炎的病理诊断标准更改为在慢性肝炎的基础上再将肝脏的炎症程度分为0～4级，将肝脏的纤维化程度分为0～4期。然后再进行综合分析，分为轻度、中度和重度。这种分类方法较易掌握，对指导治疗、判定预后均有较大帮助。免疫组化的研究也取得较大进展，对于病原学诊断可有很大帮助。临床诊断标准也更改为慢性肝炎的基础上分为轻度、中度和重度。但这种分型方法不能将炎症轻重、纤维化轻重区别判断，故尚需继续进行研究。慢性重型肝炎作为一个临床类型也在国内得到公认。

（四）、治疗研究

　　1.慢性肝炎：(1)抗病毒药物：对慢性乙型肝炎来说，干扰素、单磷酸阿糖腺苷、猪苓多糖合用乙型肝炎疫苗、潘生丁合用卡介苗、LAK细胞回输、广豆根注射液(肝炎灵)、胸腺肽α1(日达仙)等均进行过较为广泛的研究，认为对e抗原和HBV DNA的阴转均有一定疗效。最近又对拉咪呋定(lamivudine)进行了Ⅱ期临床试验，证明其对HBV DNA的阴转确有较好的疗效，而对e抗原的阴转率较低，且停药后易复发，可诱发病毒变异，但不良反应很少，且可口服是其优点。对于慢性丙型肝炎来说，干扰素合并病毒唑是目前惟一较为有效的疗法。其他如膦甲酸钠、法昔洛韦国内均已制备成功，各种基因疗法如反义核酸、核酶技术，DNA疫苗等也均在探索中，其中尤以DNA疫苗应用于临床的前景更为乐观。抗原抗体复合物疗法也正准备进行临床验证。(2)其他：甘草甜素对于非特异性地消除肝脏炎症确有作用。促肝细胞生长素对促进肝细胞再生也有一定作用。某些复方活血化瘀中药对于防止和减少肝纤维化也有一定作用。

　　2.重型肝炎：10年来经过广泛研究，认为在综合治疗的基础上加用促肝细胞生长素和(或)前列腺素E1可在一定程度上降低重型肝炎，特别是早、中期患者的病死率。人工肝支持系统也在部分医疗单位试用，认为可进一步提高治愈及好转率。肝移植也正在开展中。

　　五、其他

　　在病原学研究方面，对甲型肝炎病毒H2减毒株进行了核苷酸全序列分析，并与同一基因型的H17175野毒株序列比较，发现H2株有46个核苷酸与H17175株有差异，这对减毒株的遗传特性及返祖研究具有重要意义。

　　对乙型肝炎病毒的变异进行了较大量的研究，从而提出HBsAg阴性乙型肝炎的概念。研究还证明，HBsAg的空间结构可能影响它与抗-HBs结合的能力。对HBeAg阴性乙型肝炎与前C区变异的关系也进行了比较多的研究。有的单位还发现一些变异的新位点。

　　对丙型肝炎病毒的基因分型也进行了较多的研究。发现我国以Ⅱ/1b型为主，其次为Ⅲ/2b及混合型。最近也有人报告在丙型肝炎病人的周围血单个核细胞中观察到了HCV的病毒颗粒。

　　对2株流行性HEV进行了序列分析，表明流行株与散发株之同源性达96.5%～98.9%，提示散发株与流行株与缅甸株同属一亚型。呈地方性或流行性主要取决于流行因素。

　　在发病机制方面，认为肝细胞凋亡与病毒抗原的存在有密切关系。认为肿瘤坏死因子在肝损伤的基础上能引起肝细胞的大量坏死。

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