2.HBeAg阴性慢乙肝的药物治疗 上海第二医科大学附属瑞金医院感染科 郭斯敏 谢青
在乙肝病毒感染过程中,每年都有10%~15%的患者血清中HBeAg转为抗HBeAg,同时伴血清HBV DNA下降(<1.0×105cp/ml),ALT水平复常。这种血清转换意味着患者从慢性乙肝状态转变为无活动的乙肝表面抗原(HBsAg)携带状态。不过,并非所有HBeAg血清转换都表示体内的HBV 病毒不再复制,并进入肝脏病变的缓解期。同为HBeAg(-),患者体内HBV的复制能力却可能有很大不同:一些病人体内有大量的HBV病毒复制,并伴有ALT持续或间断升高,而HBeAg表现为(-),而不象另一些HBeAg(-)病人仅处于一种无活动的HBsAg携带状态。这是因为病人体内的乙肝病毒基因组在中心区或旁中心区的启动部位发生了变异,致其无法产生HBeAg,血清学表现为HBeAg(-),抗HBeAg(+);此类HBeAg(-)的慢乙肝是一种较为严重的病变,并趋向于恶性发展,相当部分病例可能发展为肝硬化或肝癌。
在乙肝流行区,那些通过母子感染或在儿童早期感染乙肝病毒,尤其是基因型为B型或D型的乙肝病人中,HBeAg阴性慢乙肝占了多数。本文根据近年来最新的研究进展,就HBeAg阴性慢乙肝的用药指征、治疗目标、停药指征、疗效评价、安全性评估及未来治疗发展方向做一讨论。 一、HBeAg阴性慢乙肝用药指征、治疗目标、停药指征及疗效评价
所有的HBeAg阴性慢乙肝病人都需要接受治疗。但治疗前必须与HBsAg携带者进行鉴别诊断,因为两者的血清病毒学检查非常相似,都表现为HBsAg(+)及HBeAg(-),且通常其抗HBeAg为(+),持续时间多长于6个月。
HBeAg阴性慢乙肝的诊断指标为:
(1) 血ALT升高(随机测值大于正常值两倍或持续一个月大于正常值的1.5倍),这是肝细胞受损的证据;
(2) 血HBV DNA升高(建议标准为1.0×105cp/ml,或0.3×105cp/ml),可确定乙肝病毒有活动性复制以及HBV诱导的肝细胞损伤;
(3) 排除其它可能引起上述变化的肝脏病变;
(4) 组织学发现肝脏有轻中度炎症坏死等慢性乙肝病变表现。
不同于HBeAg阳性慢乙肝的是,HBsAg转阴和抗HBsAg的出现不能作为HBeAg阴性慢乙肝的治疗目标。因为仅有少数病人(约20%~25%)在长期药物治疗后有HBsAg的消失。近年来发现,一些病人在α-干扰素治疗后可出现血清生化学的持续正常,伴HBV DNA持续低水平,在这种情况下出现肝脏失代偿和发展为肝癌的风险将大大减小,生存率也提高了。因此,HBeAg阴性慢乙肝的治疗目标可定为肝酶的持续正常和HBV DNA的低水平。
对于疗效的评价,一般从病毒学和生化学两方面来进行,根据评价的时间,通常还分为“疗程中”和“停药后”。由于在HBeAg阴性慢乙肝的治疗过程中以及停药后的一段时间内患者体内都在不断进行着生化和病毒学的变化,故评价药效的最佳时机是在停药12个月之后。 二、HBeAg阴性慢乙肝病人的初次药物治疗
1、α-干扰素
α-干扰素既有抗病毒能力又有调节免疫作用。研究中发现,经过6个月的α-干扰素治疗,疗程结束时发现血清学及病毒学有效率高达60%~90%。但是,多数患者一旦停药,上述指标就开始反跳。数据显示,该药停药后的长期有效率只有10%~15%。长效干扰素可将停药后长期缓解率提高到20%~25%。据国外报道,“每周3次,每次3~6MU,十二个月为一个疗程”是α-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝最合适的剂量和疗程。
除了疗效有限之外,α-干扰素还有不少缺点,例如需要肌肉注射,副反应严重,价格昂贵,很多慢性乙肝相关的肝脏病变,包括乙肝相关性肝硬化以及器官移植病人均是其治疗的反指征,因此有相当数量的患者无法使用干扰素治疗。
2、拉米夫定
拉米夫定是90年代后期出现的一种治疗慢性HBV感染的新药。它有许多优点:能有效抑制HBV复制,口服有效,价格低廉,安全性高,耐受性好,可广泛应用于各种与HBV相关的肝脏疾病。因而对于那些有干扰素治疗反指征或易产生干扰素副反应的病人,拉米夫定不失为一个极好的选择。
用拉米夫定治疗的HBeAg阴性慢乙肝病人(剂量为每日100~150mg,疗程为12个月),整个疗程中有70%~90%出现血清生化学和病毒学改善(这种改善可发生于用药起始阶段,用药过程中或停药时),其中,60%的病例上述改变发生于停药时。遗憾的是,本药停药后易复发,大部分病人在停药1年后可见血清学和病毒学指标的反跳。
人们曾考虑通过长期甚至终身服药来解决拉米夫定的停药复发问题,但是该药有一个致命的缺陷:如果用药时间大于一年则极易出现拉米夫定耐药,并伴有药效的逐渐减退,其原因是病毒发生了YMDD变异。而且随着用药时间越长,发生变异的危险越大。临床上发现,拉米夫定治疗后发生YMDD变异的病人,如果HBV DNA滴度很高,ALT亦有明显升高时,其肝组织将会受损。但是,在HBV发生变异后,仍继续使用拉米夫定的病人中,有近三分之一在今后的三、四年中,还能保持血清生化学和病毒学指标的改善。
3、阿德福韦双酯
阿德福韦双酯口服后迅速水解为阿德福韦(ADV)。ADV是一种新的核苷酸类抗病毒药物,它口服有效,具有良好的抑制乙型肝炎病毒的作用。
该药已通过了Ⅲ期临床试验:患者随机采用10 mg阿德福韦酯或安慰剂进行治疗,每天一次,连续48周,此剂量被证明十分安全且耐受性好;同时,大剂量的ADV(≥30mg/天)并不能增加疗效,而造成肾脏损伤的几率却明显增加了。因此对慢性乙肝病人,ADV的推荐剂量是10mg/天。血肌酐清除率小于50ml/min及血透病人须间隔给药。
研究发现,ADV能有效促进病人生化学改善并抑制HBV复制。其中,ADV组血清ALT复常72%,安慰剂组为29%(p<0.01,有显著意义); HBV DNA降至无法检测的ADV组有51%,而安慰剂组为0(p<0.01,有显著意义);在第48周时还发现,用ADV治疗的病人中,有64%出现了一定程度的组织学改善,而对照组仅33%(p<0.01,有显著意义)。长期服用ADV未发现人体毒性及病毒耐药性。迄今为止,尚无因长期使用ADV产生耐受性HBV的报告。
三、HBeAg阴性慢乙肝治疗后病情反复的再次治疗
HBeAg阴性慢乙肝病人在经过一个疗程的α-干扰素治疗后出现病情反复,目前通常再给予一个疗程的干扰素或拉米夫定。干扰素的二次使用对于那些初发患者疗效良好。而核苷类似物,象拉米夫定和阿德福韦,不同于干扰素,其抗病毒机制是通过抑制HBV多聚酶活性来实现的,因此对于那些首次接受治疗的患者或是除了用过干扰素外未用过其它药物的HBeAg阴性慢乙肝病人来说,拉米夫定和阿德福韦的疗效是相同的。
初用拉米夫定治疗无效的患者可以改用或联用α-干扰素或其它抗病毒药物;未出现YMDD变异的病人可再次使用拉米夫定,或用干扰素治疗;而那些初用拉米夫定无效,治疗后又出现YMDD变异的病人,再次使用拉米夫定是无意义的。
四、拉米夫定抵抗的HBeAg阴性慢乙肝治疗
近年来,随着拉米夫定在临床上的广泛应用,YMDD变异的病人也越来越多。目前对此还没有能令人满意的解决办法,现在主要有两种候选药物可供选择:阿德福韦和恩替卡韦;除此之外,α-干扰素单药或与拉米夫定联合应用也可用于因HBV变异所致拉米夫定抵抗的病例。
体外试验提示,阿德福韦对HBV变异引起的拉米夫定耐药有效。最新临床试验证明,阿德福韦能明显降低血清HBV DNA水平,改善肝功能,并对拉米夫定抵抗的失代偿性肝硬化和肝移植病人有提高其Child-Pugh评分的作用。
恩替卡韦是一种2 '-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的选择性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1~0.5mg的剂量即能有效抑制病毒复制;它也对YMDD变异引起的拉米夫定耐药有效。为了比较恩替卡韦剂量对药效的影响,Tassopoulos进行了一项大样本随机化的研究,实验对象共分4组,前三组分别予以恩替卡韦0.1,0.5,1.0mg/天,第四组每天予以拉米夫定100mg,所有的病人对所予剂量均能良好耐受,24周之后,予恩替卡韦0.5和1.0mg的病人中有50%~755%血清中的HBV DNA已无法用bDNA法测出,而恩替卡韦剂量为0.1mg组和拉米夫定治疗组都只有15%达到上述标准(p<0.01);恩替卡韦剂量1.0mg/天的试验组有17%的病人用PCR法测得HBV DNA被完全清除,而剂量为0.5mg的患者中清除率为9%,拉米夫定组则仅有2%;0.5mg恩替卡韦组有近60%生化指标达正常,1.0mg和0.1mg组均为40%,而拉米夫定组只有20%。 五、HBeAg阴性慢乙肝治疗方案的新进展
目前,HBeAg阴性慢乙肝的治疗,除了α-干扰素,拉米夫定,阿德福韦,还包括一些其它抗病毒药物,大多数是一些核苷类似物,免疫调节剂,还可运用多药联合进行治疗。现在,世界各地正在对恩替卡韦对慢乙肝的疗效进行Ⅲ期临床试验;而更昔洛韦和阿昔洛韦因为在II/III期临床试验中疗效不佳而正在被淘汰。 目前,正进行I~II期临床实验的核苷类似物尚有:Emtricitabine (ETC),一种与LAM结构相似的硫代嘧啶核苷类药物; Clevudine,嘧啶类似物;L-核苷;以及L-脱氧胸腺嘧啶等等。还有一些学者报道运用一些免疫调控治疗法,如白介素-2、白介素-12、γ-干扰素等进行治疗,但效果并不尽如人意,此外关于胸腺素应用也仍有争议。
目前我们临床医生要做的,不仅是要进一步开发新药,还要在已有治疗乙肝药物中经过比较,作出选择,选出更好的治疗药物和方案。我们正在力图找到一种新药,经过一定疗程的治疗后,能使多数病人不但在疗程中,还能在停药后达到长期缓解;我们也希望能从现有药物中总结出一套多药联用方案,有效防止耐药性的出现,这也是我们今后努力的方向。 3.失代偿HBV肝硬化病人的处理复旦大学附属中山医院消化科 张顺财 涂传涛 慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染严重危害人类的健康,每年约100万人死于HBV相关性肝癌(HCC)及肝衰竭。肝移植已是终末期肝病及肝癌最后治疗措施;但大多数病人由于诸多原因不能进行肝移植治疗,因此适当的内科处理特别是抗病毒治疗就显得十分重要。
代偿期肝硬化5年生存率为84%,而失代偿期肝硬化的5年生存率仅为14%,死因大多为肝癌及肝衰竭。HBV复制是肝硬化恶化及死亡的主要原因,其他因素包括饮酒、同时感染(HCV,HDV, HIV)及免疫抑制剂的使用。
HBV感染者的HCC危险性与HBV复制、肝病严重程度及人口特征有关。尽管大多数病人在诊断HCC时HBV已不复制(HBeAb(+),HBV-DNA(-)),但研究表明,伴有ALT异常,HBeAg(+)及HBV-DNA(+)的HBV感染者更易患HCC,肝硬化患者较一般HBV感染者更易患HCC。
一、一般内科处理
首先评估肝病的严重程度及预后。Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分法及终末期肝病模式(Model for end-stage liver disease, MELD)评分法是较常用的方法。CTP简单、直观、容易计算,但CTP对病人的短期生存率预测能力较差,不能区分中度肝衰竭与重度肝衰竭。MELD虽能预测短期死亡率及更动态地评价肝脏的严重程度,但计算繁琐。
失代偿期HBV肝硬化的HBV复制趋于静止,但少数病人仍有HBV-DNA复制。应用抗病毒治疗可抑制HBV复制,预防肝病进一步进展。对HBV-DNA(-)者也需定期复查,以了解HBV是否重新复制。
对HBV感染者应强调重叠感染的预防,如注射HAV疫苗,戒酒、避免使用肝损药物、预防上消化道出血、肾功能衰竭及一般细菌和病毒感染的预防等也是防止肝病进一步损伤的重要措施。
对肝硬化患者应每2年检查胃镜一次,了解食管静脉曲张情况,对重度的静脉曲张应考虑β受体阻滞剂预防,对以往有出血史者需用内镜及药物预防,对反复出血者应考虑TIPS,对自发性腹膜炎者需用抗菌素预防。这些措施虽然暂时有效,但也应考虑肝移植。
HCC监测:常用的是AFP及B超。异常凝血酶原时间可协助提高HCC早期检出率,改善预后。
抗病毒治疗
由于失代偿期肝硬化的自然史受HBV复制与否的影响,因此抗病毒治疗能减少肝坏死及稳定肝功能作用。
1.α-干扰素(IFN-α):IFN-α虽对慢性乙型肝炎及部分代偿期HBV肝硬化有效,且能降低HCC发生率,但总的反应率很低(20%~30%)。由于IFN有感染及肝炎活动的并发症,因此在失代偿期HBV肝硬化中定为禁忌。
2.泛昔洛韦:泛昔洛韦是口服核苷酸类似物,由于其对HBV-DNA抑制效果较差,且有拉米夫定交叉变异株的产生,因此不推荐HBV感染中使用。更昔洛韦也由于较差的抗病毒作用及需静脉应用,不推荐使用。
3.拉米夫定:是口服核苷酸类似物,通过三磷酸拉米夫定与三磷酸脱氧胞苷竞争,从而抑制HBV-DNA合成。拉米夫定对90%以上病人有明显的HBV-DNA抑制作用,能改善肝脏炎症,降低ALT水平,没有骨髓毒性作用。在所有的失代偿期肝硬化研究资料中,未发现拉米夫定的线粒体毒性作用及其他未能预见的不良事件,因此拉米夫定对失代偿期肝硬化是安全的,但不是对所有病人都有效。临床改善往往在治疗后3-6月出现。对起效慢的病人拉米夫定可能不能阻止疾病的进展。对接受拉米夫定治疗的失代偿期HBV肝硬化的生存率研究发现,多数的死亡发生在6个月之内,决定死亡的关键因素是治疗前的CTP积分或肝病严重程度。因此对有条件行肝移植的严重失代偿期肝硬化应尽早行肝移植,对不能肝移植者,应用拉米夫定是延长生存率,缩短住院天数,提高生存质量的唯一希望。
4.拉米夫定耐药
拉米夫定治疗后1、2、3年HBV耐药变异率一般为17%、39%及57%,失代偿期肝硬化治疗后病毒变异率为7-20%。拉米夫定耐药通常发生在治疗后6个月,表现为HBV-DNA转阳及ALT增高。最常见为YMDD变异,常伴有上游区域变异,虽然研究认为变异株的毒力低于野生株,但有使肝病恶化导致死亡的报告。因此对用拉米夫定治疗者需定期监测HBV变异情况,以及时应用其他有效的抗病毒药物。 二、肝移植
失代偿期HBV肝硬化及HCC病人应用高剂量乙肝免疫球蛋白预防后,肝移植的生存率明显提高,但HBV再感染率高达20%-40%,再感染率的高低与移植前的HBV活动有关,抑制HBV复制可减少移植后乙肝的复发,移植后继续使用抗病毒治疗进一步减少HBV复发的危险。
1.拉米夫定预防:有报道单用拉米夫定治疗可预防肝移植后的乙肝复发,但随着时间的延长疗效下降。有一南美多中心研究中报告移植后1年和3年的再感染率为32%和41%。
2.高剂量乙肝免疫球蛋白+拉米夫定预防:在一回顾性研究中59个病人接受HBIG+拉米夫定预防,15月后无一病人有HBV感染,有人应用低剂量乙肝免疫球蛋白+拉米夫定预防乙肝再感染率也低于10%。但有不同意见者。
肝移植是治疗严重的不可逆转肝衰竭的可靠方法,在美国每年约5000人进行肝移植,约5%为乙肝,所有病人均有肝硬化、门脉高压,CTP≥7分。另外,直径小于5cm的HCC也可安排肝移植评估。
有关HBV复发预防的最新建议
有关HBV复制的肝移植候选人何时进行拉米夫定治疗仍有争论。一方面,早期治疗可提高病人生存率、改善肝病严重程度,以使肝移植更安全,同时也可减少移植后乙肝复发,但是考虑到过早治疗有可能产生耐药,以致移植前病情恶化及移植后乙肝复发的机会增加,为此许多移植中心提倡移植前3个月开始治疗,但实际上确切时间很难掌握,在美国拉米夫定治疗时间定为MELD评分能确保病人活3个月开始。移植前已对拉米夫定耐药者应加用HBIG,更理想的是应用其他新的抗病毒药物。
新的抗病毒药物
1.阿德福韦:是一种新的核苷酸类似物,抑制HBV逆转录酶及DNA聚合酶。 III期临床已证明阿德福韦能有效地抑制HBV复制,改善肝组织学、降低ALT。对100多例失代偿期肝硬化拉米夫定耐药的患者研究认为,阿德福韦能抑制HBV-DNA和改善肝功能,由于目前研究病例数不多,不能排除对肾功能的影响,因此阿德福韦不作为一线用药,但对拉米夫定耐药者用作扑救治疗药物。有关对拉米夫定耐药者,停药改为阿德福韦还是两药共同应用尚无肯定结论。
2.恩替卡韦:也是一种核苷酸类似物,对HBV野生株及拉米夫定变异株均有抑制作用,III期临床还在进行中。
3.Tenofovir:初步证明有抑制HBV-DNA及拉米夫定耐药株作用,但对肝硬化失代偿期病人中的应用尚待更多的资料。 4.乙肝流行病学和预防上海市传染病医院 徐伟民 乙型肝炎病毒感染是一个主要的公共卫生问题和世界范围传染病死亡的主要病因。近二十亿人,约占世界人口的三分之一,过去或现在有乙肝感染的血清标志,三亿五千万人有慢性感染,每年近一百万人死于乙肝病毒有关的慢性肝病,包括肝硬化、肝细胞肝癌。肝细胞肝癌是世界范围最常见的恶性肿瘤之一,至少有70%的肿瘤与乙肝病毒有关。
一、流行病学
乙型肝炎潜伏期长,从45天至160天,平均120天。乙肝病毒通过表皮粘膜接触有传染性的血液和体液而感染,虽然乙肝病毒表面抗原可以在很多体液中检测到,但是只有血液、精液和唾液被证明具有传染性。血清乙肝e抗原与高滴度乙肝病毒和高传染性有关。然而,有前C区变异(可阻止乙肝e抗原表达)的病毒株也与传播有关。
可导致乙肝病毒传播的皮内注射包括输血或输血液制品、用于治疗注射的污染设备和其他健康护理有关的操作、非法注射用药和医院员工所持针头或其他锐器损伤等。此外,有时乙肝暴发与纹身和针刺有关。因为乙肝病毒在外界环境可存活7天以上,通过无机物体的乙肝病毒接种也可发生。
采用献血员筛查乙肝表面抗原和病毒灭活步骤,许多国家已经消灭通过输血和血浆制品的乙肝病毒传播。然而,传播也可发生于不彻底消毒的注射器和医疗仪器、重复使用的一次性注射器和分剂量多次使用药瓶等。污染的环境表面一直是慢性血透病人中乙肝病毒传播的主要途径,这与未能使用单独房间、专门的设备和人员以及病人未免疫接种有关。
在发展中国家,通过污染注射设备的传播是个主要的问题,因为难以获得一次性注射器和缺乏彻底消毒重复使用设备的措施。在发达国家,在健康护理机构,乙肝病毒互相传播的情况也时有报导,多数情况这些传播是由于未能采用推荐的控制感染的措施。
尽管乙肝病毒感染被认为是在实验室工作或护理病人接触血液的人员常见职业危害,健康护理工作者乙肝疫苗接种以及全球范围预警措施的推行已使得这种感染在这些人群中很少发生。从被感染的医务工作者传播到病人的乙肝病毒病感染是非常少见的,但可发生于创伤外科、产科或牙科操作,多数报告病例发生于1991年之前。在乙肝病毒免疫广泛使用和全球感染控制预警系统推行之前,这些主要发生于已感染的外科医生或牙医,他们在做创伤性操作时造成传播。然而其它医务工作者并没有发生乙肝病毒传播给病人的情况。大多数情况与皮肤状况有关,如渗出性皮炎、出血损伤或割伤均有助于传播。
乙肝围产期传播和性传播通常由粘膜接触传染性血液或体液引起,尚无资料显示易感者接触乙肝表面抗原阳性的唾液而感染,尽管已有动物皮下接种唾液造成传播的报道。围产期乙肝传播危险已有很多资料,母亲乙肝e抗原阳性的出生婴儿最有危险性,六个月时发生率在70%---90%,其中90%日后成为慢性感染状态。母亲乙肝e抗原阴性的出生婴儿其围产期乙肝传播危险性在10%---40%,其中40%---70%的处于慢性感染状态。表面抗原阳性母亲生产的婴儿虽然在围产期未感染,但在儿童期内则有很高的感染危险性。一项研究表明,母亲乙肝e抗原阴性的出生婴儿,40%会在五岁之前被感染。
乙肝病毒在人与人之间的传播可发生于长期非性接触的情况,如家庭成员与慢性感染者之间的接触。确切的传播机理尚不清楚,但经常的相互接触、皮肤粘膜破损接触血液或唾液或许是最可能的传播方式。由于血液中病毒的浓度极高,即使很少量的血液或体液,其病毒的数量也是相当高的。此外,慢性感染者家中物体表面的表面抗原污染是很广泛的,乙肝病毒在外界很长一段时间内具有传染性。
成年人中,高危性行为是乙肝病毒传播的最常见的途径之一,男男同性恋者是乙肝病毒感染危险性最高的群体之一。在这危险群体中的感染一直与肛交、多个性伙伴以及多年性活动史有关,5年后有70%的男同性恋者可被感染。在异性恋男女中同样的因素使得乙肝病毒感染的危险性增加,包括性伙伴数量、性活动的年数以及其它性传播疾病的病史。
急性或慢性乙肝患者与其性伙伴之间的乙肝病毒的传播,也是一个感染的重要途径。大多数慢性乙肝患者并不了解他们已是感染者,这些隐匿的携带者是多个性伙伴感染的最常见的途径。
二、传播的地理分布
乙肝病毒感染在世界范围的流行变化很大,主要受到感染发生主导年龄的影响。乙肝表面抗原阳性的人口比例达到8%的地区是乙肝流行高发区域,70%—90%的人通常有先前乙肝病毒感染的血清标志。几乎所有感染发生于围产期或婴幼儿期,这也说明这些人群中慢性乙肝感染的高发。儿童5岁后乙肝病毒感染的危险性继续存在,但这对慢性感染高发的影响并不显著。乙型肝炎病毒感染与肝细胞肝癌密切相关,慢性乙肝病毒感染高流行地区有最高的肝癌死亡率。
乙肝病毒感染中等度流行地区的乙肝表面抗原阳性率在1%至7%之间,人群中10%至60%的人有过去感染的血清标志。在这些地区,婴幼儿、儿童和成年人的传播情况同时存在。有些国家中感染率和传播率变化很大,反映这些国家人口中乙肝流行的移民特征。在大多数世界发达地区,慢性乙肝患病率在青壮年低于1%,总感染率在5%---7%之间。在这些地区,急性乙肝的最高发病是在青壮年,大多数新发乙肝病例是由于高危性活动和毒品注射所致。然而,即使在这些乙肝低流行国家,有相当数量的儿童感染乙肝,其中许多属于乙肝多发的本地人口或来自乙肝高发国家的移民家庭。由于90%以上乙肝感染的儿童为无症状的,多数监测资料不能确切反映儿童的发病率,报告的只是临床显著病例。
三、预防
乙肝预防计划的首要目标是减少慢性乙肝感染和乙肝病毒相关慢性肝病,其次是急性乙肝的预防。乙肝感染可通过下列措施来预防:筛选血液、血浆、器官组织和捐精者;血浆制品病毒灭活;降低危险的咨询和服务以及感染控制措施的实施和维持。尽管这些活动可降低或清除乙肝传播的潜在危险,但免疫是唯一最有效的预防措施。
预先疫苗接种通常需要三个剂量来诱导具有长期保护作用的免疫反应。乙肝疫苗可以与其他常用疫苗接种方案一起进行,可产生最好的免疫原性而不干扰其他疫苗的免疫原性。此外,通过被动免疫的乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗或仅仅用疫苗可有效防止乙肝病毒接触后(暴露后预防)的感染。在乙肝高发地区,由于婴幼儿感染的高发因素,婴儿常规疫苗接种是唯一阻断乙肝病毒传播的方法。
在1992年,WHO建议所有国家把乙肝疫苗列入常规婴儿免疫计划。在2000年,215个国家中只有116个有这个政策,只占全球31%的出生婴儿。因而,尽管有效疫苗的获得已有二十年,多数世界儿童仍处于乙肝感染的危险之中。
在乙肝高发区,乙肝疫苗首剂时间取决于乙肝病毒接触后的免疫预防以防止围产期乙肝病毒传播。那些围产期传播造成大多数慢性感染的地方,免疫应在出生后12小时内进行。但在多数国家,检测孕妇以确定婴儿是否需要暴露后免疫预防的方法是不可行的。因而所有婴儿应该接受一次疫苗接种以保证接触后的预防效果。在孕妇乙肝e抗原阳性率低的和围产期传播只占慢性感染很小部分的地方,首剂疫苗可在出生后不久或在婴儿接种首次百白破疫苗时同时给予。
最终,乙肝疫苗接种计划,包括疫苗首剂时间,是受到乙肝病毒感染流行病学和卫生医疗(免疫)方式的影响。因而,对于大多数婴儿在医院出生或由助产士负责疫苗接种的国家,围产期乙肝感染的预防作用是有限的。
免疫策略在发达国家变化很大。在美国,免疫策略随时间而演进,包括:(1)通过所有孕妇常规筛选和对乙肝表面抗原阳性母亲的出生婴儿给予适宜的暴露后免疫预防;(2)常规婴儿免疫接种;(3)过去未接种青少年的常规疫苗接种;(4)感染危险性不断增加的成年人的免疫接种。多数西欧国家注重于围产期感染预防和青少年常规疫苗接种;少数国家也把婴儿常规免疫包括在内。在东欧国家,婴儿常规免疫仍是基本策略。
疫苗接种阻断乙肝传播在不同流行地区均很成功,大幅度降低了乙肝患病率和减少了乙肝患者人数。疫苗接种的安全性也得到广泛的认可,而乙肝病毒基因突变对疫苗的影响则有待进一步的监测和深入的研究,才能确定基因变异的最终意义。
总结
乙肝疫苗加入常规免疫接种计划,必将最终阻断乙肝病毒的传播。然而,发达国家的重点必须加强青年和高危行为或高危职业的成年人的免疫接种,直到免疫群体儿童达到青少年和成年为止。多数乙肝传播和发病与发生于青少年和青壮年的急性乙肝有关,且多数感染是由性传播引起的。感染危险性最高的成人难以实现普遍疫苗接种,并且相当一部分人并不认为自己属于一个危险群体。对有多个性伴侣者、正在性病治疗的男同性恋者以及注射毒品者,均应坚持给予免疫接种。其中有些群体,如男同性恋和药瘾者,推荐给予甲、乙肝联合免疫接种。然而在那些成人卫生医疗机构很少可提供疫苗。在美国,一半以上急性乙肝报告病例来自患者原先接受医疗的性病诊所或戒毒中心。尽管出生群体的持续免疫定会最终阻断乙肝传播,但是如果没有处于危险之中的成年人的免疫成功,这个目标将很难在数十年内实现。 |