合理应用α干扰素治疗慢性乙型肝炎

tonychant

国内传染病、肝病领域的二十多位知名专家参加了“2002年α干扰素治疗慢性乙型肝炎专家研讨会”。与会专家们一致认为α干扰素在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中仍然占有重要地位，并深入地探讨了α干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床经验和发展方向，这对α干扰素的合理应用具有重要的指导意义，现总结如下：供广大临床医生参考。
一、α干扰素的适应征和禁忌证
α干扰素是被美国食品及药物管理局（FDA）最早批准的用于治疗病毒性肝炎的抗病毒药，而且目前被公认对慢性乙型肝炎具有确切的长期疗效，根据美国肝病学会及亚太肝病学肝指导原则和中华医学会病毒性肝炎防治方案，符合以下条件的慢性乙型肝炎适合使用α干扰素治疗：
1．乙型肝炎病毒复制：HBV-DNA阳性和/或HBeAg阳性或阴性者；
2．血清丙氨酸转氨酶（ALT）升高(超过正常值上限的2-10倍)；
3．ALT正常但肝组织有明显炎症(G2-G4级)、或有肝纤维化形成；
α干扰素也可用于治疗HBV复制代偿期和活动期肝硬化患者，应用宜从小剂量开始，逐渐增量，并须密切观察治疗期间的病情变化。
α干扰素的禁忌证：
1．失代偿期肝硬化；
2．重型肝炎；
3．胆红素超过正常值上限的2倍；
4．有其他严重合并症，如严重心、肾疾患者；
5．有精神抑郁症者及精神病患者；
6．白细胞数＜4×109/L，血小板数＜80×109/L。
7．自身免疫性疾病；
8．器官移植术后。
另外，慢性HBV携带者疗效较差，但是如果HBV高水平复制，建议肝组织活检，当组织学病变≥G2者应使用干扰素。
二、推荐治疗方案
慢性乙型肝炎患者治疗前建议应尽可能进行肝组织活检以确定肝脏炎症和纤维化的分级分期，这不仅能明确病情，还能预测抗病毒治疗的效果。
1．成人：剂量是3-5MU/次(α2干扰素)或30-50μg/次(α1b干扰素)，推荐剂量5MU/次( 50μg/次)。治疗初2-4周每日1次，以后隔日1次，疗程至少6个月。
因前C区变异导致HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，α干扰素治疗时病情可缓解，ALT下降，病毒复制减少，但停药后易复发，因此需延长疗程以提高疗效，HBeAg阴性者疗程至少12个月，也可考虑联合使用其他抗病毒药物，但应用α干扰素治疗HBeAg(-)的慢性乙型肝炎患者是否适宜，尚有争议。
治疗时提倡方案个体化，即根据患者的具体情况，如病情、免疫状态，对α干扰素的敏感性，对不良反应的耐受性等，调整剂量和疗程。
2．儿童：小儿乙型肝炎的病情复杂、多样，具不一致性，故小儿乙型肝炎的治疗指征应综合考虑血清生化HBV DNA水平，肝脏病理学改变等因素。但肝脏组织学有活动性病变、病毒复制活跃者，均有抗病毒治疗的指征。另外，代偿期肝硬化、HBV相关性肾炎、母婴垂直传播的慢性乙型肝炎、慢性乙型肝炎与慢性丙型肝炎或丁型肝炎重叠感染者也需要治疗。小儿慢性乙型肝炎使用α干扰素的剂量为5-10MU/m2体表面积/次，推荐剂量5-6MU/m2体表面积/次，疗程12个月。值得注意的是，12个月是一个基本疗程，因为小儿的免疫耐受状态比成人突出，应答差，因此疗程要长。由于小儿急性乙型肝炎的慢性化率高，因此在小儿急性肝炎恢复期使用α干扰素，可降低其慢性化率，但剂量和疗程应次于慢性乙型肝炎。
三、治疗中应注意的问题
1．ALT的一过性升高：α干扰素治疗5-8周，有应答的患者常出现ALT升高，有的患者表现为ALT水平阶段性波动。这反映免疫系统被激活，机体正在清除感染肝细胞内的病毒。一般在治疗后3-4个月ALT即恢复正常，并伴有HBeAg和HBV DNA的转阴。ALT升高通常预后较好，不提倡给予降酶药。但如果出现黄疸，应停用，可予对症处理，待黄疸消退后可继续使用。
2．部分患者治疗结束后出现ALT升高：这可能是由于α干扰素的延迟抗病毒效应造成的，说明机体仍在清除肝细胞内残存的乙型肝炎病毒。这类患者可继续使用α干扰素，并提示预后良好。
3．不良反应及处理α干扰素用药期间引起不良反应常常是可逆的。(1)感冒样反应：如发热、乏力、肌肉酸痛等症状，一般较轻和较短暂的，可对症处理。如反应严重不能耐受者应停用。(2)骨髓抑制：出现粒细胞及血小板计数减少，一般停药后可自行恢复，治疗过程中如果出现白细胞及血小板持续下降，要严密观察。当中性粒细胞计数＜1.5×109/L，或血小板计数＜50×109/L时，需减量。中性粒细胞计数＜1.0×109/L或血小板计数＜30×109/L时，应停药，对症治疗，并严密观察。可联合使用促血细胞生成的药物，如粒细胞集落刺激因子。白细胞和血小板计数恢复正常，可在严密观察下调整剂量，继续治疗。(3)出现精神神经症状、自身免疫性疾病等应停药。(4)出现脱发、失眠、轻度皮疹时可对症治疗，暂时不停药。
四、疗效
α干扰素的疗效评价，包括治疗结束时、近期疗效(治疗结束后1年)及长期疗效。
1．治疗结束时及停药1年后应答率
应答率包括ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率，治疗结束时应答率为40%-60%，停药1年后应答率为20-40%，此外，α干扰素治疗HBeAg（+）慢性乙型肝炎疗效好，治疗儿童慢性乙型肝炎疗效优于成人，其HBeAg转阴、HBV DNA转阴及ALT复常情况均较佳。
2．远期疗效
α干扰素是一种具有延迟性抗病毒效应及长期疗效的药物，其长期疗效显著，国内外有较多的文献报告，均证实α干扰素治疗后5年累积HBV DNA清除率、ALT复常率及HBeAg、HBsAg阴转率均明显高于不用α干扰素治疗的对照组；此外α干扰素还能显著减轻肝组织的炎症，降低肝细胞癌的发生率，显著延长患者的生存期。
由于病毒性肝炎是引起肝硬化、肝细胞癌的最主要原因，欧美肝病学会已经提出，抗病毒药物的长期疗效包括治疗后5-10年的病毒指标清除率、组织学病变的持续改善率、肝硬化和肝硬化癌的不发生率，患者的生存率，应作为评价其效果的重要指标。因此，我们不应该把疗疗判定局限在6个月或1年后单一疗程结结束时近期抗病毒效果。
五、疗效影响因素
影响α干扰素的疗效因素，关键在于α干扰素能否充分激发机体的免疫水平。
我们可通过判定机体的免疫水平来预测α干扰素的疗效。肝组织炎症分级是直接反映患者免疫水平的参数。根据肝组织炎症分级来选择适当的病例进行α干扰素治疗，可提高α干扰素的应答率。G3、G4期患者尤应首选α干扰素治疗，可预期有较好的疗效。ALT值、血清病毒水平、年龄、性别、是否母婴传播等间接反应机体免疫状态的参数。
对部分患者来说，要充分激发机体的免疫活性，可能需要较长疗程、较大剂量，维持α干扰素较稳定的血液浓度，坚持治疗，有可能获得完全应答。
六、提高α干扰素疗效的策略
1．  联合用药
目前看来，α干扰素单一治疗慢性乙型肝炎，疗效不甚满意，联合用药可望提高疗效。
(1)几种药物联合应用 可采用不同作用靶位的药用联用。目前与α干扰素联合应用的有：拉米夫定、病毒唑、胸腺肽α1和苦参素等，但疗效尚待肯定。
(2)序贯治疗 不同抗病毒药按序或轮流治疗：目前研究较多的为拉米夫定与α干扰素序贯疗法。国外报道，先使用拉米夫定治疗5个月，再合用α干扰素治疗1个月后，最后单独使用α干扰素继续治疗6个月。国内有人报道在使用拉米夫定治疗1年后序贯使用α干扰素6-12个月。根据上述初步报告，α干扰素和拉米夫定的序贯疗法可提高抗病毒疗效、减少拉米夫定引起的病毒变异，但其确切疗效尚须进一步研究。
2．个体化治疗
不同患者对α干扰素有不同的治疗反应，应根据患者的具体病情、免疫状态、药物敏感性、不良反应的情况，尤其是α干扰素用药后病毒DNA水平的动态变化，来适当调整α干扰素剂量和疗程。
α干扰素治疗达到完全应答后，继续治疗3个月，可巩固疗效，防止复发。如果疗程结束时仍处于部分应答的病例可延长疗程，或改用其他抗病毒药。
七、α干扰素的活性单位与重量单位的关系
临床常用的α干扰素有α1b、α2a和α2b等亚型，α干扰素除了有抗病毒活性外，尚具有抗肿瘤、免疫调节和抗纤维化等生物活性。目前用于表达α干扰素剂量的方法有两种，一种是“国际单位(IU)”，如干扰素α2a，b，这种表示方法是基于干扰素的体外抗病毒活性，但有一定的局限性：1.在检测活性时所采用的细胞不同，所得到的剂量单位不同；2.检测技术的操作难度较大；3.不能反映干扰素的其他生物学作用。另一种是重量单位(μg)，如干扰素α1b、干复津、长效干扰素使用的单位。这种表示法是基于干扰素作为一种蛋白质，有其重量，在实验室较易精确测定。理论上重量单位和活性单位是固定的比例关系。多数专家认为两种单位均可应用，但当前临床医生应该掌握不同计量单位的起源和意义。今后应该有一个统一的国际标准，最好只有一种计量方法，以避免混乱。

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