治疗乙肝的核苷类药物研究现状及展望

tonychant

作者：蔡晧东 马秀云 崔振宇　
北京地坛医院
摘要：本文对近年来治疗乙肝的新核苷类药物研究现状进行综述，主要介绍在我国即将上市的阿德福韦和恩替卡韦的抗乙肝病毒效果和临床安全性的研究概况，并简单介绍依曲西他平、替诺福韦等新开发药物的研究现状。旨在提高临床医生对慢性乙型肝炎治疗的认识，使临床医生对核苷类药物治疗乙肝的持续性和安全性有更深刻的了解。



关键词：乙型肝炎病毒；核苷类药物；病毒变异；



自1995年Dienstag等［1］首次使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，从此掀起了核苷类药物治疗乙型肝炎的研究热潮。目前，拉米夫定已成为唯一在全球许多国家批准上市用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物。它通过抑制乙肝病毒(HBV)DNA聚合酶的活性，使HBV DNA的合成减少，病毒复制得到抑制。尽管该药抑制HBV的活性很强，但由于其对细胞核内HBV cccDNA无作用，故很难清除HBV。当停药后，核内的cccDNA又再次成为前基因组RNA的模板，继续复制DNA。因此，要达到完全清除乙肝病毒的目的，就需要长期、有效的抗病毒治疗。但是已经发现，使用核苷类药物长期治疗后随着疗程的延长，HBV耐药性变异株出现。目前，拉米夫定治疗中HBV的变异已成为一个突出的问题。一些患者耐药后发生肝功能反跳，甚至出现暴发性肝衰竭。解决这一难题的最好办法是尽快研制出更多、更有效的抗乙肝病毒新药。本文就近年来治疗乙肝的新核苷类药物研究现状进行综述，供同道参考。

1 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎的研究

阿德福韦(Adefovir)为腺嘌呤核苷类似物，其化学结构为6-氨基嘌呤-9-乙氧基甲基磷酸。它可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应。因此有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒作用。由于阿德福韦的肠通透性较差，口服后生物利用度很低，因此将其制成了亲脂性口服前体药物，即阿德福韦的二特戊酰氧亚甲基酯(Adefovir dipivoxil)，或称阿德福韦双酯。在治疗慢性乙肝时，其药量是治疗HIV感染的10%到25%，且毒副作用较小。目前一些国家和地区已经完成了该药治疗慢性乙型肝炎Ⅲ期临床的研究，并已陆续上市。我国的Ⅲ期研究正在进行中。

1.1 阿德福韦对慢性HBV感染的疗效与安全性

Gilson等［2］报道了阿德福韦治疗慢性HBV感染的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果。研究采用双盲安慰剂对照方法，有20例患者加入了研究，其中3例为HBV和HIV重叠感染，所有患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA均阳性，且ALT异常。应用阿德福韦125 mg·d-1或安慰剂治疗28 d。治疗后所有接受阿德福韦治疗的患者HBV DNA水平均降至1 log(10)copies·ml-1以下，而对照组患者增加0.01 log(10)copies·ml-1。停药后DNA又回复到治疗前的水平。1例患者一过性HBeAg阴转，另1例患者在治疗结束后12周发生HBeAg和血清转换。治疗期间部分患者可出现ALT的升高。

Marcellin等［3］总结了阿德福韦Ⅲ期临床试验阿德福韦的疗效。共515例HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者接受了10 mg(172例)、30 mg(173例)和安慰剂对照(170例)48周的治疗，以肝活检作为主要的终点结果，药物安全性、血液HBV DNA、HBeAg/抗HBe和ALT等为次要终点。治疗48周后，接受每日10 mg和30 mg治疗的患者肝脏组织学改善(分别为53%、59%)明显多于安慰剂组(25%)；血清中HBV DNA降低的中位数分别为3.52、4.76和0.55 log(10)copies·ml-1；血清DNA阴转率分别为21%、39%和0；ALT复常率分别为48%、55%和16%；e抗原的血清转换率分别为12%、14%和6%。未发现阿德福韦相关性HBV DNA多聚酶基因的耐药变异株。进一步研究证明，发现ALT升高病人有特异性Th细胞活性增高。这种Th细胞活性升高的原因，是阿德福韦有活化细胞免疫的作用，还是由于阿德福韦抑制HBV复制，使HBV水平明显下降后，细胞免疫重新活化，尚须进一步研究。

Hadziyannis等［4］采用随机双盲对照的方法观察185例e抗原阴性的慢性乙型肝炎患者使用阿德福韦10 mg·d-1或安慰剂治疗48周的疗效。治疗组和对照组的比例为2:1，以肝脏组织学改善为治疗的主要终点。结果显示，治疗组和安慰剂组有肝脏组织学异常比治疗前有明显改善的比率分别为64%和33%；HBV DNA水平降至400 copies·ml-1的比率分别为51%和0；ALT水平恢复正常的比率为分别为72%和29%；未检测出阿德福韦相关的HBV多聚酶变异株；治疗组与安慰剂组的不良反应相似；且患者对该药有较好的耐受性。

Westland等［5］研究了两个多国中心的阿德福韦Ⅲ期临床病人的乙肝基因型分布和频率与疗效的关系。结果显示，阿德福韦10 mg治疗48周后各组人群的HBV DNA水平均有明显降低，e抗原阳性组和阴性组、各基因型和种族间均没有显著性差异。因此认为，种族、e抗原状况、HBV基因型不影响阿德福韦对乙型肝炎的疗效。

Tsiang等［6］对阿德福韦治疗期间HBV的生物清除动力学进行了研究。发现应用阿德福韦治疗乙型肝炎，HBV的清除呈双相性。第1相为迅速清除期，HBV在血浆中的半衰期为(1.1±0.3)d，每天清除游离病毒达48%。第2相为缓慢清除期，HBV的半衰期为(18±7)d，反映了感染的肝细胞消失的状况。

1.2 阿德福韦对拉米夫定耐药性HBV感染的疗效

阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV仍有较强的抑制作用。Xiong等［7］在体外实验中证实，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV仍对阿德福韦敏感。有人[8,9]对拉米夫定耐药的HBV对阿德福韦、洛布卡韦（lobucavir）和其他核苷类药物的敏感性进行了研究，证明耐药病毒对上述两种药物和其他新核苷类药物均敏感，可有效地抑制变异或未变异的HBV复制，但洛布卡韦的长期毒性试验未过关。

Barcena等［10］报告了6例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者使用阿德福韦治疗的结果。治疗10个月后，所有患者的病毒血症均有明显减少，有4例患者HBV DNA(PCR技术检测)阴转；治疗12个月，未发现患者出现对阿德福韦的耐药；所有患者的血清ALT水平降低，其中5例患者恢复正常；未发生与阿德福韦相关的毒性反应和不良反应。Perrillo等[11]同样用阿德福韦治疗4例肝移植术后对拉米夫定耐药的患者，并获得成功。

据Dando等［12］报道，在一项阿德福韦治疗失代偿性肝病、HBV与HIV重叠感染者和肝移植前、后的肝病患者96周的研究中发现，有1.6%的患者检测到HBV耐药株。在体外试验中，这些阿德福韦耐药株仍然对拉米夫定敏感，而拉米夫定耐药株也对阿德福韦敏感。另有两项关于拉米夫定耐药的HBV感染的研究结果。一组患者使用阿德福韦+拉米夫定(联合治疗组)，另一组给予拉米夫定+安慰剂(单一治疗组)，治疗1年。观察两组患者的HBV抑制状况和耐药发生情况。结果显示，两组对病毒的抑制率相似，而拉米夫定单一治疗的患者中出现耐药者明显多于联合治疗组。

总之，目前的研究已经显示出阿德福韦可用于治疗拉米夫定耐药的HBV感染，与拉米夫定联合应用或序贯治疗可减少HBV变异的发生，保持持续的HBV抑制状态。

1.3 阿德福韦诱导的HBV变异

由于拉米夫定耐药的发生，人们对阿德福韦的耐药状况十分关注。据Westland等［13］报道，为了监测阿德福韦治疗48周HBV变异的情况，有700例慢性乙型肝炎患者登记加入这项前瞻性双盲的研究。最后参加治疗的患者有695例。其中467例患者接受了阿德福韦的治疗，228例为安慰剂对照。研究方案要求对所有在基线和治疗48周可以用PCR技术检测到HBV DNA的患者进行病毒基因分析。结果在10例中检测出HBV多聚酶基因保守区出现氨基酸取代现象，其中阿德福韦治疗组4例，安慰剂组6例。4例接受阿德福韦治疗患者的HBV变异株在体外仍对阿德福韦敏感，且在治疗中患者的DNA继续下降，至48周时未出现反跳现象。因此认为，这种变异与阿德福韦耐药无关。

Villa等［14］报道1例肝移植术后再感染拉米夫定耐药的HBV患者接受阿德福韦治疗后变异病毒发生的变化。该例患者在治疗前检测到HBV野毒株和前S1区缺失株的混合感染，在使用阿德福韦治疗1年后，HBV DNA仍为阳性但肝功能恢复正常。对患者的HBV DNA基因进行序列分析发现，HBV野毒株明显受到抑制，而前S1区缺失的病毒株占优势。作者认为：这可能与阿德福韦对野毒株有明显抑制作用，而对前S1区缺失的病毒株的抑制较弱有关。也可能是阿德福韦促进了前S1区缺失的病毒株的复制。

Peters等［15］报道1例HBV感染的无症状携带者在肾移植后6个月因乙型肝炎复发而采用拉米夫定治疗，病情一度好转。但1年后因出现拉米夫定耐药而肝病加重，不得不停用拉米夫定，并进行肝移植。肝移植后采用乙型肝炎免疫球蛋白+阿德福韦治疗。肝移植后16个月，HBV DNA仍阴性。检测HBV多聚酶基因序列，未发现在拉米夫定耐药中常见的YMDD变异株，但可见到另外两种变异株(F514→L和L528→M)，但这两种变异病毒株出现的临床意义尚不清楚。

Angus等［16］报道了1例使用阿德福韦治疗96周的患者出现了有临床和病毒学证据的耐药。这例患者在阿德福韦治疗开始后，HBV DNA水平很快下降，且在治疗的16周ALT恢复正常。然而，在2年的治疗期间，患者的HBV DNA水平逐渐上升，最后恢复至接近治疗前的水平。由于病毒复制，患者的ALT明显升高，并出现轻度黄疸，白蛋白和凝血酶原时间的异常。对比治疗前后病毒DNA多聚酶链基因序列，发现一种新的在HBV多聚酶D区236位残基部位天冬酰胺取代苏氨酸的HBV变异病毒。体外试验证实，这种变异病毒对阿德福韦的敏感性明显降低。以后，该患者改用拉米夫定治疗，血清ALT恢复正常，HBV DNA水平明显下降。

尽管人们在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中均十分关注阿德福韦耐药性HBV变异的发生情况，但由于对其研究的时间尚短，有关报道仍较少，有待于进一步观察。

1.4 阿德福韦的不良反应及对肾功能的影响

在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中［12］，阿德福韦常见的不良反应有咽炎、头痛、哮喘、腹痛、流感样症状等，大多数可耐受。常见的实验室异常有低磷酸血症，ALT和AST增高。

近期临床试验中，发现有肾脏损害的不良反应，值得引起注意。动物实验表明［17］，阿德福韦对肾脏上皮细胞的线粒体有毒性。对肾脏的毒性主要表现为血清肌酐值升高和肾小管性酸中毒。在一项临床实验剂量为30 mg·d-1及10 mg·d-1的研究中，参加实验的是23名服用拉米夫定后仍然能检测到HBV DNA的患者。其中8人因在给药后肾功能受到影响而下调了剂量：6人从30 mg·d-1下调到10 mg·d-1。Ⅱ期临床试验结束后，有39例病人延长服用阿德福韦30 mg·d-1中位数时间77周(4～126周)。3例(8%)由于血清肌酐较基线值升高≥0.5mg·dl-1而停药；12例(31%)由于与药物不相关的严重不良反应而中止治疗。Marcellin等［3］在阿德福韦治疗乙型肝炎的Ⅲ期临床实验中也发现，每日10 mg组患者的安全性与安慰剂组相同，而每日30 mg组的不良反应和肾功能异常的发生率较高。因此，目前多主张使用阿德福韦10 mg·d-1治疗是一种安全有效的选择。阿德福韦引起的肾毒性一般是可逆的，停药以后即可恢复正常。但目前也有人提出［18］，由于乙肝抗病毒治疗的长期性，如果治疗长于研究的48周，是否会出现对肾脏的蓄积毒性尚待进一步观察。

2 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究

恩替卡韦(Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，为一种选择性抗HBV的口服核苷类药物［19］。该药口服吸收迅速，组织分布广泛，肾脏内浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，约60%～80%以原形从肾脏排泄，其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。该药原来研究是用于治疗单纯疱疹病毒感染的，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制。后来发现该药有极强的抑制HBV DNA的作用，且毒性很低，因此成为目前正在研究的抗HBV核苷类药物中的重点。我国对恩替卡韦的研究几乎与国际同步，目前已进入Ⅲ期临床研究。

2.1 恩替卡韦对HBV疗效的相关动物试验

在一项治疗HBV感染的土拨鼠的研究中[20]，11例慢性HBV感染的土拨鼠采用恩替卡韦每日0.5 mg·kg-1口服治疗，8周后改为每周0.5 mg·kg-1，治疗14个月或34个月，并监测血清土拨鼠肝炎病毒(WHV)DNA、WHsAg和肝脏cccDNA水平3年。十分之九的动物在44周内已检测不到WHV；治疗14个月后所有动物肝脏的活组织中均未检测到WHV cccDNA，病毒的核心抗原也为阴性。治疗14个月的5例动物，停药后其中3例抗-HBV呈持续应答，2例动物病毒DNA反跳，最后死于肝细胞癌；治疗3年的所有动物在治疗期间WHV DNA持续下降，无一例死于肝癌；而未经治疗的WHV慢性感染的土拨鼠大多数在3年死于肝癌。动物研究显示恩替卡韦长期治疗HBV感染的土拨鼠有很好的效果和耐受性。与以往对照组动物相比恩替卡韦治疗能够使土拨鼠长期存活，并可预防肝癌的发生。

在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV实验中发现，它是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝组织中cccDNA量和病毒抗原量[20,21]。不但对野毒株具有显著抑制作用，而且对基因突变株也具有同样的抑制作用。并且对拉米夫定，泛昔洛韦的耐药病毒株仍然敏感。

在一项恩替卡韦临床前期对啮齿类动物致癌性实验中［22］，当每次用量超过人体每日剂量5倍时，雄性小鼠良性肺腺瘤发生率上升；当超过人体每日剂量的43～62倍时，雄性大鼠脑神经胶质瘤、肾肿瘤等的发生率上升；雌性大鼠肝腺瘤、子宫血管瘤等的发生率上升。上述剂量与人体安全使用恩替卡韦无相关性。遗传毒性研究表明恩替卡韦对生殖系统无毒性。妊娠家兔使用剂量超过临床治疗量约375倍时，可引起胚芽-胚胎的骨化延迟。恩替卡韦及其三磷酸衍生物对线粒体的氧化代谢无明显影响，对哺乳动物正常细胞的聚合酶仅有轻微抑制。这些研究对恩替卡韦在临床安全应用提供了可靠的依据。

2.2 对慢性HBV感染疗效与安全性的研究

在301名健康志愿者中［22］,已进行口服恩替卡韦单剂量(范围:0.5～4.0 mg·d-1)和多剂量(范围:0.1～20 mg·d-1)试验,以研究恩替卡韦的安全性和药代动力学。结果显示,低剂量常见不良反应为排尿困难和腹泻；高剂量组为头痛、眩晕、腹痛、恶心和光过敏等。所有反应均轻微而温和,大多数病人继续服药可自行缓解。

de Man［23］对口服恩替卡韦治疗慢性HBV感染28 d的安全性与疗效进行了随机双盲安慰剂对照观察。选择以前未经治疗的(18/34)、使用过拉米夫定治疗的(10/34)和应用过其它药物治疗的(6/34)三组患者，分别给予恩替卡韦0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg和1.0 mg·d-1治疗，各组患者均显示了使HBV DNA平均下降2.21、2.29、2.81和2.55 log(10)copies·ml-1的明显的抑制作用，其中包括2例先前曾使用拉米夫定治疗并发生了YMDD变异的患者，大约25%的患者血清HBV DNA阴转。治疗后随访24周。随访期间用0.5 mg和1.0 mg·d-1治疗的患者比低剂量治疗的患者HBV DNA的回升明显缓慢。各剂量组患者对治疗都有较好的耐受性，不良反应事件的发生与安慰剂组无显著性差异。治疗组与安慰剂组对ALT的影响也无显著性差异。3例患者(0.05 mg、0.1 mg和0.5 mg组各1例)在停药16周和24周发生无症状的ALT反跳。研究显示，恩替卡韦28 d的治疗可明显抑制HBV DNA，具有良好的近期治疗效果，且治疗剂量明显低于其它核苷类似物，无不良反应。

Lai等［24］在恩地卡韦Ⅱ期临床研究中，将3个剂量的恩替卡韦(0.01，0.1，0.5 mg·d-1)和拉米夫定(100mg·d-1)的疗效作比较，169例慢性乙型肝炎病人参加了试验。治疗4周后，三组慢乙肝病人血清HBV DNA水平均呈下降趋势，但0.01 mg·d-1的疗效较差。治疗至22周时，0.1和0.5 mg组病人血清HBV DNA下降数值分别比拉米夫定组高出0.97 log(10)copies·ml-1和1.28 log(10)copies·ml-1，显示出明显的量效关系。0.5 mg组有83.7%的病人血清中检测不到HBV DNA(bDNA法)，而拉米夫定组为57.5%。ALT复常率也高于拉米夫定组，停药后ALT升高超过基线值３倍以上者，0.1 mg组为3%，0.5 mg组为4.5%，拉米夫定组为10.5%。因而恩替卡韦的疗效优于拉米夫定。由于试验过程较短，在169例慢性乙肝病人中，有25例(15%)应用Knodell肝炎活动指数(HAI)评估治疗前后肝组织学的改变，其中6例有改善，3例恶化，16例无改变。但恩替卡韦对HBeAg血清转换并不理想，与拉米夫定组比较，无明显差异。该研究也证实了恩替卡韦的安全性，各剂量组患者对恩替卡韦都有良好的耐受性，未见明显不良反应。

据Wolters等［25］报道，应用恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清中的HBV DNA清除分为两个时相：第一时相为游离病毒的清除，平均时间为16 h(范围：12～29 ｈ)，第二时相为被感染肝细胞的清除，平均时间为10.7 ｄ(范围：5.2～31.8 ｄ)。恩替卡韦抑制病毒复制的平均效率为96%，而停药后病毒复制的反跳亦可用反向的双相模型来描述。经计算,从病毒量回升的第一时相(即病毒浓度快速增长的持续时间)到第二时相平均需30 ｄ(范围:12～109 ｄ),病毒反跳的第一、第二时相与停药时测得的病毒量和与恩替卡韦的剂量之间,均无相关性。

实验表明，恩替卡韦能够抑制对拉米夫定耐药的病毒变异体，且它的作用效果比拉米夫定和阿德福韦均强(见表1)。有报告用恩替卡韦0.01、0.1 和0.5 mg·d-1治疗对拉米夫定耐

表1. 抗病毒药物对病毒复制动力学参数比较［26］

项目
拉米夫定

500～600 mg
阿德福韦

30 mg
恩替卡韦

0.05～1 mg

血浆内病毒




平均T1/2
24
26.4
18.0

平均寿命
34
36.9
18.0

每日清除率(%)
50
48.0


感染细胞内病毒

17.1
10.7

平均T1/2
10～100
11.6～30.1
4.7～31.8

平均寿命
23.3
23.3


每日周转率(%)
1.0～7.0
2.3～6.2



药的成年乙型肝炎患者共24周。结果显示恩替卡韦的三种治疗剂量对患者血中HBV DNA均有明显的抑制作用，证实其有良好的抗病毒效应，对拉米夫定耐药的患者同样有效，且患者对三种剂量的恩替卡韦均有很好的耐受性。由于目前尚无恩替卡韦长期应用的研究，因此还未发现与其相关的耐药性病毒变异。

3 其他核苷类药物的研究概况

除了已经上市的拉米夫定和即将上市的阿德福韦、恩替卡韦，近年来曾被研究的核苷类药物有：泛昔洛韦和洛布卡韦。前者因其抗HBV的作用有限，且与拉米夫定有交叉耐药性而逐渐被研究者冷淡；后者因被发现可致鳞状上皮癌，而停止临床试验。另有依曲西他平、替诺福韦和克力夫定等正处于不同的试验阶段。

3.1 依曲西他平

依曲西他平(emtricitabine，Coviracil；FTC)是一种新的胞嘧啶核苷类似物［27］。体内外研究证明，依曲西他平对HBV和HIV有强大的抗病毒作用，其作用是拉米夫定的4-10倍。动物试验证实，依曲西他平可透过子宫和胎盘，给予鼠和兔高于人类血浓度100倍剂量的依曲西他平试验中唯一发现的异常反应是雌性动物的体重增加减缓［28］。

2001年，Rousseau等［29］对依曲西他平治疗乙型肝炎的疗效进行了双盲对照研究。有98例乙型肝炎患者加入了研究，患者的平均年龄为37岁，70%是男性，88%是亚洲人。病人随机分3组，分别应用依曲西他平25 mg·d-1、100 mg·d-1和200 mg·d-1，治疗48周，每组32例或33例。其中77 例HBeAg阳性。3组病人HBV DNA中位基线值为7.4～7.7 log(10)copies·ml-1，25 mg、100 mg和200 mg组病人的ALT中位数值分别是51 U·L-1、66 U·L-1和 81 U·L-1。在第48周治疗结束时，77例HBeAg阳性患者中40％阴转。25 mg、100 mg、200 mg组病人病毒载量下降的中位数分别为2.59 log(10)copies·ml-1、3.12 log(10) copies·ml-1和2.92 log(10)copies·ml-1，100 mg组或200 mg组病人下降≤5.5 log(10)copies·ml-1。治疗1年后25 mg、100 mg和200 mg组病人HBV DNA＜检测低限的病人分别为38％、42％和61％。48周时3组病人的ALT中位数值下降至25～29 U·L-1。1年时基因型分析显示，100 mg组4例（12％）病人和200 mg组2例（6％）病人可检测出病毒血症，并有耐药基因型变异证据。结果显示，病人对依曲西他平耐受性良好，每组各有1例病人因不良反应停药。5例病人有严重不良反应，其中1例可能与依曲西他平有关。在所有病例中，治疗有关的3～4级ALT升高发生率为5％。

Gish等［30］对依曲西他平治疗成人乙型肝炎病毒感染的药代动力学、安全性和初步抗病毒活性的剂量范围进行了多中心开放性研究。病人在治疗的基线、第7天、第14天、第28天、第42天和第56天，以及治疗后第24天、第28天和第48天对临床和病毒学指标进行评估。49例病人纳入了5种剂量(25 mg、50 mg、100 mg、200 mg和300 mg，qd)的研究。依曲西他平的血浆峰值为1.5 h。依曲西他平的血药浓度(血浆药物最大浓度和浓度-时间曲线下面积)的增加与25 mg～300 mg 的剂量范围几乎成比例，个体差异相对较小。依曲西他平的血浆半衰期为6～9 h。所有患者在服药后均出现了病毒的抑制。所有给药剂量都能有效、快速地抑制病毒的活性，100 mg以上的剂量有更强的抑制趋势。在治疗的第2个月，25 mg组和300 mg组患者血清HBV DMA水平比基线水平下降的范围分别为1.7 log(10)copies·ml-1和3.3 log(10)copies·ml-1。在治疗的2个月期间所有病人对依曲西他平都有良好的耐受性。这项结果支持依曲西他平治疗慢性乙型肝炎的进一步的临床研究。

Das等［31］的研究认为依曲西他平与拉米夫定有交叉耐药性。这是因为依曲西他平的结构特点是在拉米夫定的5’位增加了一个氟原子，其结构与拉米夫定相似。但与其他核苷类药物有协同作用。

3.3 替诺福韦

替诺福韦(tenofovir, TDF)为一种新的核苷酸类抗HIV药物，在体外有极好的抗HIV和HBV的活性，其抗乙肝病毒作用优于拉米夫定。目前报道多为治疗HIV和HBV的重叠感染和对拉米夫定耐药的HBV感染。Van Bommel等［32］曾报道了1例慢性乙型肝炎患者因拉米夫定耐药导致严重的肝功能损害，使用替诺福韦治疗获得成功。Nunez等［33］对12例拉米夫定治疗失败或疗效差的HBV/HIV重叠感染患者使用替诺福韦治疗。24周后，这些患者的HBV DNA水平比基线值下降了3.78 log(10)copies·ml-1。Ristig等［34］使用替诺福韦治疗了6例α干扰素和拉米夫定治疗失败的合并HIV感染的慢性乙型肝炎患者，观察到良好的抗HBV活性。基线时所有患者都一直服用拉米夫定和依曲西他平，这些患者的表面抗原和e抗原均为阳性，有4例是肝硬化。基线HBV病毒载量是7.95 log(10)copies·ml-1，治疗初期转氨酶可有一过性升高。到12周和24周，HBV病毒载量分别下降至3.1 log(10)copies·ml-1和4.3 log(10)copies·ml-1，没有患者出现e抗体。因此认为，替诺福韦是治疗HIV患者中HBV感染的非常有希望的药物。

3.4 克拉夫定

克拉夫定(clevudine，L-FMAU)的化学结构为2'-氟代-5-甲基-β-L-阿糖呋喃糖腺嘌呤-尿嘧啶。在临床前的体外实验中，对土拨鼠和鸭模型中的乙肝病毒均有较强的抑制作用［35-37］。在土拨鼠模型中,10 mg·(kg·d)-1,给药12周,血清病毒量下降达9 log(10) copies·ml-1，停药后随访56周，3/4动物未见病毒反跳。I/II期临床试验表明]26]10 mg·d-1和50 mg·d-12种剂量治疗28天均可有效抑制病毒复制，HBV DNA量分别下降2.49和2.69 log(10)copies·ml-1。ALT从114 U·L-1,降至66 U·L-1。但由于目前临床试验的病例数尚少，还有待于进一步研究。

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