| 原发性肝癌的诊断和治疗进展
中华外科杂志 1998年第9期第36卷 进展
作者：吴孟超
单位：200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率有增高趋势，统计表明我国肝癌的年死亡率为20.40/10万，其中城市为19.98/10万，农村为23.59/10万，分别占恶性肿瘤死亡率的第二和第一位。全世界每年新发病的肝癌约45%在我国大陆，尤以东南沿海区域，高发的趋势更为严峻，发病年龄趋于年轻。
我国对肝癌的诊治研究经历了四个发展时期：(1) 50年代的肝脏解剖研究为肝脏切除奠定了基础。(2) 60～70年代由于AFP及其它肝癌标志物检测方法的广泛应用极大提高了肝癌的早期诊断水平，疗效得到进一步提高。(3) 80年代以来，一些新的技术如CT、MRI、DSA、多普勒超声等；一些新的方法如肝血管栓塞化疗、瘤内无水酒精注射，肝动脉结扎加插管化疗、导向治疗等；一些新的概念如非规则性肝切除、肝癌复发的再切除、二期切除、肝癌合并胆道癌栓、合并脾肿大、门静脉高压的联合手术以及综合治疗，进一步促进了肝癌外科的发展。(4) 90年代以来，以外科治疗为主的综合治疗的概念，在分子生物学研究基础上发展甚速的生物治疗策略，以及肝癌肝移植的研究令人关注。
近年来肝癌的诊断和治疗进展可简要概括为以下几个方面：
一、肝癌的早期发现及小肝癌概念的变迁
目前肝癌早期发现的主要方法是：(1) 对HBV或HCV血清学指标阳性，有肝硬变或慢性肝炎史，年龄在35岁以上的男性可视为高危人群，对其定期监测是发现早期肝癌的主要途径。(2) AFP和B超是目前肝癌早期发现的最敏感、方便且经济的监测手段。(3)对AFP低浓度阳性者可辅以AFP异质体检测，对AFP阴性者可行其它肝癌标志物的检测，利于早期肝癌的定性诊断。(4)B超也可结合CT、MRI、CTA或DSA等，对早期肝癌的定性和定位诊断均有帮助。(5)必要时可在B超引导下作细针穿刺细胞学检查，也可在瘤内注射酒精，视其弥散状况而确诊。小肝癌的标准历来不完全统一，既往国内一般以单个结节直径或两个结节直径之和≤5 cm作为标准。近年来新的影像学检查的敏感性大大提高，临床上5 cm的肝癌已不能算小肝癌，分子病理学研究的结果也表明，多数肝癌的生物学特性似以直径3 cm为界限，＜3 cm的小肝癌即具有早期肝癌的特征，如以膨胀性生长为主，多有包膜；血管侵犯及肝内转移发生较少；DNA含量以两倍体为主，生长相对较慢等。而直径≥3 cm的肝癌已具有侵袭性生长、扩散的恶性生物学特性，突破了“小肝癌”这一概念的生物学意义［1］。此外，由于多数肝癌为单克隆起源(61.9%)，2个以上结节的存在以肝内播散的可能性较大［2］。因此，直径≤3 cm的单结节肝癌视为“小肝癌”可能更适合于目前肝癌的研究和治疗。肝癌的早期发现可极大提高肝癌的外科治疗效果。我院515例直径≤5 cm的肝癌施行手术切除，无手术死亡，术后1、3、5年生存率分别为89.9%、85.0%、79.8%，其中176例直径≤3 cm者，分别达到95.5%、91.7%和85.3%，而同期切除的大肝癌则为62.5%、42.6%和27.5%
二、肝癌的肝切除术
目前，肝切除仍是肝癌治疗的首选方法，我院自1960年～1996年共施行肝癌肝切除术3932例。1993年以前2051例，其中肿瘤直径≥5 cm者占74.9%，≤5 cm者占25.1%，1149例施行规则性肝叶切除，902例为肝脏局部根治性切除。全组术后1个月内总病死率为1.1%，其中1977年以前为8.8%，1978年～1989年为0.4%，1990年后则为0.3%。全组总的术后5年生存率为36.1%，其中1977年以前为16.0%，1978年～1989年为30.6%，1990年以后则为48.6%，生存时间最长的为31年。比较上述各阶段的生存率，表明1978年以来肝癌外科疗效具有明显提高，其主要原因：(1) 肝癌的早期诊断水平的提高，使小肝癌所占比例逐渐增加；(2) 若干肝癌外科概念的更新；(3) 手术及围手术期处理技术的提高；(4) 术后综合治疗的发展。
我院病理资料表明，86.5%的肝癌伴有肝硬变或慢性肝炎，规则性、大范围的肝叶切除必将造成肝脏代偿功能的严重不足。据此，肝切除的趋势为由规则性肝叶切除逐渐向不规则性、局部根治性切除过渡。在慢性肝炎和肝硬变条件下，局部根治性切除不仅能显著提高肝切除率，且明显降低手术死亡率，并取得与规则性肝叶切除术相仿乃至更好的远期疗效［3］。既往对于肝癌一旦出现黄疸，或伴有重度的门静脉高压，食管胃底静脉曲张，且有出血史者，一般都倾向于保守治疗。近年来的临床实践表明，除外因肝功能失代偿所致肝细胞性黄疸，部分因肝门区肝癌压迫或癌栓侵犯胆道所致的梗阻性黄疸患者，如无其它手术禁忌征，亦可考虑作肝癌切除和胆道癌栓取出，常可使黄疸消退。对于肝癌合并脾大、脾亢，食管胃底静脉曲张乃至出血者，如肝脏代偿功能尚可，亦可行肝癌切除，合并脾切除和断流或分流术。
三、肝癌的综合治疗
既往肝癌的综合治疗主要对中晚期无切除可能的肝癌而言，现今综合治疗的概念得到了较大的扩展，具有三个方面的含义：(1) 可切除性肝癌术前、术后的综合治疗，以预防肝癌复发。(2) 对无法根治性切除的肝癌作姑息性的外科手术，术后进一步抗癌治疗，使肿瘤缩小获得二期切除或延长患者带瘤生存的时间。(3) 非手术患者的综合治疗，目的亦是二期切除和延长带瘤生存。
综合治疗包括外科和非外科治疗方法，前者如肝切除、肝动脉结扎(HAL)、术中肝动脉栓塞
(OHAE)、全植入式药物灌注装置置入(DDS)、术中无水酒精注射、微波固化、激光气化、冷冻等；后者如经皮股动脉穿刺肝动脉栓塞术(TAE)、B超引导下的经皮肝穿刺瘤内无水酒精注射(PEI)或其它化疗药物、放射性核素及生物制剂的注射、生物治疗、放射治疗、中医中药等。
综合治疗是相对于单种治疗而言的，合理的“多模式化”综合治疗其疗效显著优于单种治疗，我院对603例中晚期肝癌行外科综合治疗，方法是HAL+OHAE+DDS+放疗的四联法。结果表明治疗后获二期切除的切除率和治疗后1、3、5年生存率显著高于单一法（HAL或OHAE）［4］。对肝切除术后患者进行免疫化疗综合治疗(细胞因子+低剂量化疗)27例，术后1年复发率仅7.4%，而对照组则为32.0%；术后采用DDS化疗86例，总的1年复发率为34.9%，其中肝动脉组(n=39)、门静脉组(n=26)和肝动脉加门静脉双途径组(n=21)的复发率分别为33.3%、34.6%和23.6%。
非外科综合治疗适合于绝大多数肝癌患者，其中TAE和瘤内药物注射应用最广。一组8000例TAE的报道其3年生存率为13.9%。我们采用B超引导下的局部药物注射，选择药物包括无水酒精、
32P核素、OK432、TNF-α和IL-2。采用PEI治疗者700余例共3000次，接受治疗最多者为18次，2年生存率达到80.0%。另一组113例合并采用TAE和PEI治疗，绝大多数(91.2%)患者的肿瘤有不同程度缩小，全组2年生存率为81.6%，其中71例单发性大肝癌经治疗后有11例肿瘤缩小行二期切除，二期切除率15.49%。
综合治疗并不等于多种方法的简单相叠加，如综合不当，疗效可能适得其反，其设计应按不同个体而异。文献报道的综合治疗“模式”较多。我们认为应掌握两个基本原则：(1) 注意各种治疗疗效的互补；(2) 避免疗效的拮抗或副作用的叠加。同时在选择多模式治疗时，还必须考虑其毒副作用和对肝脏功能损害程度。此外，在综合治疗中应重视中医中药的作用。
四、肝癌的二期切除
1978年我院报道了1例巨大肝癌经HAL后肿瘤缩小并获得二期切除，继后报道渐多，并已成为中晚期不能切除肝癌获得治愈希望的一种模式。大肝癌变小的途径是外科或非外科性的综合治疗。目前比较明确有可能使大肝癌变小的方法为：外科综合治疗包括HAL、OHAE、DDS；非手术综合治疗的方法包括TAE、PEI、导向治疗、放疗等，这些方法的合理综合，序贯治疗有可能使部分患者获得手术切除的机会。我院1974年～1994年共有659例采取上述治疗，其中73例获得二期切除，二期切除率为11.1%，无手术死亡，术后5年生存率为61.5%，最长1例已健存17年。全组术后病理的结果表明，即使经过综合治疗肿瘤有所缩小，但仍有残癌细胞生长，表明二期切除有其必要［5］。
目前肝癌二期切除率报道不一，总的趋势是偏低，影响二期切除率的主要因素有以下几个方面：(1) 对原先肿瘤可切除性的判断尚缺乏统一的尺度，我们认为二期切除应适用于确实无法切除的肝癌，否则以一期切除为宜。(2) 综合治疗的合理应用是目前使肿瘤缩小的关键。(3)已判断为无法切除的肝癌，目前倾向于选用非手术的综合治疗为主，如TAE、PEI、导向的免化治疗等。进一步提高二期切除率的关键在于新的更有效的综合治疗方法的建立。
五、肝癌根治性切除术后复发的预防和处理
大肝癌根治性切除后5年复发率约80%，小肝癌亦达到40%～50%。肝癌的复发多见于肝内，少数为肺、骨、脑等器官的转移，对术前有肝癌破裂患者更多见的是腹腔内转移。术后抗复发综合治疗，复发灶的早期发现及复发灶的及时处理是提高疗效的三个关键环节。
早期发现的关键是术后定期随访，我们常规对所有术后患者每2～3个月复查B超、AFP和胸片，AFP阴性者则辅以其它标记物检测，高度怀疑复发者还应作CT、MRI或CTA检查，一般均能在亚临床期发现肝癌的复发和转移。
综合治疗对肝癌的复发具有一定的预防作用。临床发现复发早者可在术后2个月内，高峰期为术后1～2年，而术后5年以上复发的病例较少。因此，抗复发的措施应贯彻于围手术期及术后5年以内。术中细致的外科操作以避免医源性扩散，门静脉内化疗，癌栓的吸除等都是预防复发的必要措施。术后应根据患者的情况有计划地予以TAE、DDS、放疗、免疫治疗及中医中药等。近年来我们采用免疫化学治疗、IFN-γ、TNF-α等细胞因子、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、细胞毒T细胞（CTL）等，均取得了一定的抗复发疗效。
再手术切除是肝癌复发治疗的首选方法。本组病例中我们对123例患者进行了再切除，第一次手术后1、3、5、10年生存率分别为99.2%、71.4%、53.2%和19.1%，2次术后1、3、5年生存率为83.5%、38.2%和19.6%，3次术后1、3、5年生存率则为94.7%、44.9%和25.0%。再手术概念的提出，改变了传统的肝癌一旦复发，已属晚期，不宜再次手术的观念，是提高肝癌术后5年生存率的有效方法［6］。对于肝功能差、病灶深藏或多个的复发肝癌，可采用TAE或瘤内药物注射的方法。近年来我们对109例肿瘤直径为0.7～15.2 cm(平均4.6 cm)；复发灶采用PEI治疗，术后1、3、5年生存率分别达到85.9%、44.0%和19.0%，该方法具有副作用小，创伤小，操作简便等特点。
六、对提高肝癌总体疗效的几点看法
目前临床上影响肝癌预后的主要因素，对切除病例而言主要为：(1) 是否早期发现的小肝癌；(2) 肝癌的病理特征；(3) 肝癌切除的根治性；(4) 抗复发综合治疗的有效性及复发病灶再切除的可能性。对占绝大多数的非手术切除病例，疗效依赖于是否适合目前的各种综合治疗，及其对治疗的敏感性，这直接影响其带瘤生存时间和二期切除的可能。对所有肝癌患者，肝脏储备功能对长期、序贯、创伤性治疗的耐受力是疗效获得的基础［7］。
进一步提高肝癌的总体疗效依赖于对肝癌基础研究的进步，近年来在肝癌的恶性生物学特性和新的生物治疗研究方面有所进展。前者如肝癌克隆起源，肝癌复发和转移涉及的某些癌基因和酶及其作用机制，糖蛋白和糖脂的研究，肝癌宿主免疫低调的机制和肝癌免疫逃避的机制，肝癌的分化诱导等，后者如抑制肝癌复发和转移的治疗，抑制肝癌新生血管的治疗，特异性的主动性和被动性免疫治疗等。基因治疗和瘤苗技术近年来也发展甚速［8］。
肝移植对肝癌治疗的适应证有所争议，大肝癌往往具有血管侵犯和远处转移，加上免疫抑制剂的因素，肝移植术后复发在所难免，而对于小肝癌且合并严重肝硬变者，肝移植的疗效值得肯定。Bismuth(1996年)［9］对照了肝切除和肝移植(各60例)的疗效。总的3年生存率相仿(50% vs. 47%)，而肝移植组的无复发3年生存率显著高于切除组(46% vs. 27%)，对小肝癌(单结节或2个结节，直径＜3 cm)，则肝移植效果更好。Selby（1995年）等［10］对不适合切除的各期肝癌105例施行肝移植的结果表明，总的5年生存率为36%，其中Ⅰ～Ⅲ期的5年生存率在52.1%以上，而Ⅳ期者则锐减为11%，亦认为肝移植适合于早期(直径≤2 cm，无血管侵犯及远处转移)肝癌。国内尚缺乏足够的有关资料。但就我国肝癌高发，供肝缺乏的现状及费用而言，肝移植尚不适宜列为肝癌的常规治疗。
经过30多年的工作积累，尤其是近10余年来研究水平的提高，我们逐渐加深了对肝癌的生物学特性，临床行为和诊治方法的认识，但进一步提高肝癌的总体疗效，仍需不懈努力. 参考文献
1丛文铭，吴孟超，陈汉．小肝细胞癌的临床病理特点(附93例分析)．中华肿瘤杂志，1993，15:372-374．
2丛文铭，吴孟超，陈汉．DNA含量分析对复发性肝细胞癌克隆来源及其临床意义的初步研究．临床肝胆病杂志，1993，9:3-5．
3吴孟超，陈汉，姚晓平．原发性肝癌的外科治疗．中华外科杂志，1996，34:707-710．
4杨甲梅，吴孟超．中晚期肝癌外科综合治疗的基本模式．中华外科杂志，1996，34:537-539．
5Chen H, Wu MC, Shen F.Histologic assessment on resected hepatocellular carcinoma specimens following preoperation transcatheter hepatic arterial chemo-emboiztion. Reg Cancer Treat，1992，3-4:121-125．
6陈汉，吴孟超，周学平．72例复发性肝癌再次肝切除的体会．肝胆外科杂志，1993，1:5-8．
7吴孟超，张柏和．我国肝脏外科现状和发展前景．中华外科杂志，1996，34:515-517．
8Guo YJ, Wu MC, Chen H．Effective tumor vaccine generated by fusion of hepatoma with activated B cells. Science，1994，263:518-520．
9Bismuth H．Indication of liver transplatation. Supplement to Proceedings of 1996 Shanghai Interational Symposium on Liver Cancer and Hepatitis. Shanghai:1996.5-7.
10Selby R, Kadry K, Carr B.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. World J Surg,1995,19:53-58.
（收稿：1998-01-06 修回：1998-06-20）
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楼主: cslx
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