阿德福韦(ADV)治疗慢性乙型肝炎的新进展

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中华肝脏病杂志网络版2003网络论文·综述·CJH-NET03054

阿德福韦(ADV)治疗慢性乙型肝炎的新进展

田梅梅 牛俊奇 王峰

The treatment of chronic hepatitis B with adefovir dipivoxil. Tian Meimei, Niu Junqi and WangFeng

【Key words】chronic hepatitis B;,adefovir dipivoxil

【First author’address】Department of Infectious Disease ,the First Hospital ,Jilin University, Changchun,130021,China

【关键词】慢性乙型肝炎;阿德福韦

世界范围内的慢性乙型肝炎患者超过3.5亿，而每年死于继发于慢性乙型肝炎的肝硬化、肝细胞癌、及其它严重并发症者大约达1百万人。目前公认治疗慢性乙型肝炎的有效药物是干扰素（IFN-α）和拉米夫定（Lamivudine,LAM）。近两年又发现许多新的核苷类似物。其中阿德福韦由Gilead Sciences公司生产，被证明在体内外均有抗乙型肝炎病毒作用，经过Ⅲ期临床试验，于2002年9月由FDA批准在美国上市，其商品名为Hepsera，每30片（每片10mg）价格为440美元，以它突出的优点：能够持续的抗病毒、发生耐药的几率小、对LAM产生耐药的HBV有效，为慢性乙型肝炎的患者带来了希望。

一、阿德福韦的分子结构、药理作用。

阿德福韦的口服生物利用药物前体为Adefovir dipivoxil（2-磷酸甲氧腺嘌呤-双特戊酸氧甲酯），有效作用成分为adefovir（ADV，2-磷酸甲氧腺嘌呤）。二者的分子结构见图1。Adefovir dipivoxil通过用特戊酸中和生理pH值下ADV的磷酸根所带的电荷，以酯的形式被动扩散到细胞，增加了肠道细胞的吸收率。进入体内的药物前体很快被水解为ADV和特戊酸（这种特戊酸氧甲基侧链结构还见于盐酸匹氨西林），特戊酸可能和体内的肉碱结合成酯类复合物由肾脏排泌，而ADV一部分进入细胞发挥抗病毒作用，一部分以原形的形式由肾小球滤过和肾小管排泌[1]。

ADV是一种无环的单磷酸脱氧腺苷类似物。它被细胞内普遍存在的激酶磷酸化后生成二磷酸化ADV[2-4]。二磷酸化的ADV通过和脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争性结合多聚酶的结合位点，而抑制HIV的逆转录酶，HBV的DNA多聚酶，其中包括对LAM产生耐药的HBV的DNA多聚酶的活性[5,6]。并可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，终止DNA链的合成[7]，而使病毒的复制受到抑制。因其发挥抗病毒所需的药物浓度（0.1μmol/L）比抑制人类DNA多聚酶α（1.18μmol/L）、β（0.97μmol/L）和γ所需的药物浓度低得多，所以对人类的DNA多聚酶几乎无影响。ADV可能还有免疫调理作用，包括刺激NK细胞的活性和刺激IFN-α的产生[8]，增加HBV特异性T细胞对HBV的反应性，有利于Th1发挥作用，导致大量的HBV DNA被抑制[9]。因为ADV二磷酸盐在细胞内的半衰期为16-18小时，因此适合每日给药一次1[1]。其药物的动力学参数不受食物影响[10]。

图1(略)

箭头所指的位置为三甲基醋酸基团

二、阿德福伟用于临床。

（一）ADV对多种类型慢性乙型肝炎患者均有效。

1、对HBeAg（+）或HBeAg（-）的慢性乙肝感染（肝功能代偿）患者有良好的疗效。

多项研究表明每日用10mg ADV片剂治疗这两种患者，治疗时间从16周到136周不等，多数治疗48周后，有显著的临床疗效。97%患者立即出现HBV DNA的快速下降，每月下降速度超过2个对数单位（>2log10/每月），这些人中的40%在HBV DNA快速下降后，还会继续缓慢下降，到48周时血清中检测不到病毒（<400拷贝/毫升）；另外57%在最初的快速下降后达到一个稳定的较低水平不变[11]。41%-71%的患者有肝脏组织学改善。多数患者肝功ALT有不同程度的下降，其中ALT正常化者占70%-72%；有21%左右的HBeAg（+）者发生血清学转换[12-16]。并且治疗时间越长，临床疗效越好（治疗100周优于48周）[14]；基线期ALT水平越高，治疗反应就越好[17]；每日10mg ADV片剂对慢性乙肝患者感染的HBV所有基因型包括HBeAg（+）患者的优势基因型为A、B、C、D和HBeAg（-）患者的常见基因型为B、C、D均有相似的疗效[15]；30mg 治疗组从组织学改善和血清学改善上优于10mg 治疗组，表现在治疗48周后，坏死性炎症的改善率分别为77%及71%，肝脏纤维化程度改善率分别为54%及41%[13]。但为了最大限度地提高ADV的效应和风险比，提高长期治疗病人的耐受性，目前多采用10mg的治疗量应用于临床。

2、对LAM产生耐药的慢性乙型肝炎患者的治疗作用。

用LAM治疗HBV感染的患者，治疗时间越长，出现对LAM耐药的乙型肝炎病毒（LAM-R HBV）越多，最早出现耐药的的时间是6个月，4年后有90%患者耐药。LAM-R HBV可能会导致肝脏疾病的恶化。研究表明ADV对已经产生LAM耐药的人群仍然有效。

(1)对LAM-R HBV感染者（入组时确定为YMDD变异），采取每日10mg ADV片剂单独用药、联合LAM用药及单用LAM做对照，结果表明，前二者显著地降低了HBV DNA和ALT水平，而继续用LAM者无明显的变化。具体表现为：16周时相对于基线的血清HBV DNA平均改变（log 10copy/ml）分别为-2.46，-2.45，-0.07（P均<0.0001），ALT正常者分别为32%，42% ，6%[16]。此外,有22%单独用药的患者的HBV由YMDD突变型转变为野生型[18,19]。

(2)对LAM耐药（入组时确定为YMDD变异）的HIV/HBV共同感染的患者每天用10mg ADV片剂治疗72周，患者的耐受性很好，组织学有明显改善，血清HBV DNA水平和ALT水平可以继续降低，HBeAg发生血清学转换者占9%[20]。

(3)有LAM-R HBV感染的原位肝脏移植后患者，移植后的时间平均为44个月，在应用免疫抑制剂的同时，加用10mgADV片剂治疗（ADV的剂量根据基线期肾损伤的情况进行调整），观察发现ALT、胆红素、白蛋白水平及凝血酶原时间均有临床改善。血清HBV DNA相对于基线期平均减少量（log10拷贝/毫升），在24周和48周分别为3.5和4.4（P<0.0001）[20]。

3、长期应用有持续的抗病毒作用而无病毒耐受，无耐药突变发生，治疗期间无病毒反跳。

用ADV片剂治疗慢性乙型肝炎患者[包括HBeAg（+）和HBeAg（-）（前-C区突变）]，其临床疗效观察达136周，患者最初用30mg剂量，长时间治疗后改为10mg剂量，进行48周，100周和136周对比，其持续的抗病毒作用体现在：治疗时间越长，血清HBV DNA平均下降水平和转阴水平，ALT减少水平和正常化者越高。对HBV多聚酶基因进行分析，没有耐药突变发生[14]。H．Yang等也对每日10mg治疗后，基线期和48周时的HBV多聚酶基因序列进行比较（n=695），发现4名ADV治疗的患者有4处突变（rtS119A，rtH133L，rtV241A及rtE234Q），均位于HBV的保守区，6名安慰剂患者中也发现7个保护位点突变。但是存在上述突变的HBV无论在体内还是体外仍然全部对ADV仍有效。并且，4例突变的ADV治疗患者中没有病毒反弹者[21]。Neumann等对ADV治疗期间的HBV动力学分级进行了研究，发现连续服用ADV的患者没有出现病毒反跳现象的[11]。此外，Thibaut. V对LAM耐药的HIV/HBV共同感染的患者（n=36）进行治疗前后突变的分析，所有的患者均是常见的LAM耐药的相关突变（rtM2O4V/I 或 rtL180M），其中9例患者同时存在rtV173L，在加用ADV治疗后，直接测序方法，没有发现特殊的多聚酶基因突变；相比之下，用更敏感的线性探针评定法检测，发现有几处改变，但是不影响血清中病毒滴度下降[18]。

(二)不良反应

在用较大剂量的阿德福韦（每日60mg以上）治疗HIV和每日30mg治疗慢性乙型肝炎的研究中，发现肾毒性的较多，主要表现是血清肌酐水平增高，血清磷水平降低，但在减量或停药数周后可以恢复正常。而总的来说，每日10mgADV片剂不会导致明显的肾毒性。所有的受试者在试验阶段均有较好的耐受性，基本没有因为治疗相关的副作用而停药的。其中有的一项研究中（n=39），有1名患者因为血清肌酐水平升高停药（峰值为1.4mg/dL），但没有一名患者的血清磷水平低于1.5mg/dL[14]。另一项对LAM耐药的HBV感染者的研究中，有1人有肾绞痛，目前认为与ADV治疗无关[16]。在用ADV治疗LAM-R HBV感染的原位肝脏移植后的患者中（n=131），所报道的最常见的不良反应是无力（17%），头痛（11%），瘙痒（10%），腹痛（10%），血清肌酐升高者（15%），其中死亡者占10例（9例在治疗前存在并发症，1例在治疗13个月后死于原发病），因为这些患者大多数在治疗前已经存在肾功能不全或者同时应用了有肾毒性的免疫抑制剂，所以无法肯定ADV的药物毒性[21]。但据Amy Flood（Gilead Sciences的女发言人）说[23]：根据一些研究结果的保守估计，大约5%的服药患者治疗一年时会有一些药物毒性的早期表现，总的来说除上述副作用外，还可能存在的副作用有发热，恶心，呕吐，腹泻，失眠，白细胞减少，淀粉酶升高，食欲不振，肝衰竭，肾衰，肾功能不全，咽炎，窦炎，皮疹等。此外还有乳酸中毒和发生脂肪肝的报道，这种情况多数见于女性患者，肥胖和延长治疗时间是其危险因素，因此，当临床或实验室检查提示有乳酸血症或有肝毒性（包括肝肿大和脂肪肝）时，即使ALT正常，也要暂时停药。

（三）停药后的复发问题。

在临床实验中，具报道有25%的患者在用药12周内停药会出现肝炎恶化（ALT升高超过10倍正常上限）。这些患者多数是治疗后未发生HbeAg血清学转换和HBV DNA重新出现复制者，但这种恶化多有自限性，或随着恢复到最初的治疗而得到缓解。而对于肝硬化或进展性肝病患者可能会导致严重肝脏疾病恶化，甚至肝衰竭。

（四）特殊情况下用药的注意事项。

1、有肾损伤的慢性乙型肝炎患者的用药指导方针。每日用10mg ADV片剂对有肝脏损伤或轻度肾损伤的患者，所需剂量无需改变，而对中度（肌酐清除率<50ml/min）和严重肾损伤及肾透析患者，其最大血药浓度较正常者增高，因此恰当的剂量是必须的目[24]，前推荐的剂量为：肌酐清除率≥50ml/min者，每24小时用10毫克；20-49 ml/min者，每48小时用10毫克；10-19 ml/min者，每72小时用10毫克；血液透析者，在透析后，每7天用10毫克。

2、药物之间的相互作用。根据体外实验，ADV对细胞色素P450可能无影响或影响很小。但ADV经肾小球滤过和肾小管重吸收，因此同时服用有肾毒性或肾脏排泌竞争性药物（如丙磺舒）时要尤其注意。目前已经肯定的是ADV（10mg，每日1次）与LAM（100mg，每日1次）、APAP（对乙酰氨基酚，1000mg，每日4次）及TMP/SMX（3甲氨苄氨嘧啶/磺胺甲异恶唑，160mg/800mg，每日2次）联合用药，彼此都未改变药物动力学（PK）。但当ADV和IBU（布洛酚，800mg，每日3次）联合用药时，IBU药物动力学未被ADV影响，而ADV血药浓度呈轻度增加，其可能的原因是IBU增加了ADV的口服生物利用度，因此二者合用时，ADV不应用足量[25]。一些报道还 指出非淄体类抗炎药可以通过抑制肾脏阳离子转运子I，而减少或延迟肾毒性的出现，丙磺舒则起到相反的效果。

四、对产生LAM耐药的HBV仍然有效的解释。ADV突出的特点长达136周的治疗后，尚未发现耐药突变，和LAM无交叉耐药，且对产生LAM耐药的患者仍然有效。对LAM耐药的HBV，其标志是病毒多聚酶的rtM2O4I 或 rtL180M+rtM204V突变。致耐药突变的可能原因与病毒自身的突变率，复制空间，和对药物的选择压力三者之间的平衡有关。LAM结构上与L-核酸类似物的结构相似。已经证明YMDD突变株对L-核苷类药物有广泛的交叉耐药性[26]。目前仅用一种假说解释这种情况，当病毒聚合酶发生YMDD变异产生YIDD或YVDD时，异亮氨酸或缬氨酸取代了蛋氨酸，前两者的β-侧链基团(branched side group)对LAM的草酰硫酸环(oxathiolane ring)构成屏障作用，尤其是和表面的硫原子竞争dNTP结合槽的相同空间。因此LAM不能有效的进入聚合酶dNTP的结合位点。而ADV是无环族的嘌呤类似物，化学结构伸曲性好，可以克服屏障作用，因而对产生LAM耐药的HBV仍然有效[27]。

五、展望未来

(一)联合用药

对于乙肝患者，病毒复制的中间复合体cccDNA在感染的肝细胞内很稳定，ADV还不能清除已经形成的cccDNA，当残余的HBV病毒颗粒随着肝细胞的破坏释放出来，继而会感染其他的肝细胞，除非肝细胞的复制周期延长，而核苷类似物能够长期足量的作用[28,29]，才有希望清除病毒，所以早期、联合用药是一种趋势。已经证明长期LAM治疗增加了耐药突变，基于ADV对野生型及对LAM耐药的HBV均有抗病毒作用，长期用药不会引起耐药突变，患者的耐受性好等特点，ADV可能成为联合用药的一种主要成份。目前对ADV 与LAM、 恩替卡韦（Entacavir） 或B-L胸苷（L-dT）联合用药，在细胞内水平证明，联合用药有额外的抗病毒作用[30]。除此外，尚有ADV和其他核苷类似物如penciclovir和famciclovir联合用药的研究，均有较好的效果[31,32]。一些人还主张，在核苷类似物应用的同时，为了保护正常的肝细胞免受残余病毒颗粒的感染，可应用另一些制剂，如：中和抗体[33]，细胞因子[34]或诱导特异抗病毒TH1免疫应答的DNA疫苗[35]。

(二)注意的问题。

目前至于ADV和其它有肾毒性的药物如氨基糖甙类、两性霉素B、万古霉素、或免疫抑制剂如环孢霉素和他唑林等联合用药的毒副作用还有待于进一步研究。还没有建立新生儿、儿童、孕妇和大于65岁老人的受试组。对于致癌、致畸形和对受孕的影响，目前仅在动物实验水证实口服ADV片剂的前提下，大于人类10倍治疗剂量，对于鼠类无胚胎毒性或致胎儿畸形作用，不影响鼠类的受孕，未增加肿瘤发生率；而静脉给药时，对于鼠类，38倍（20mg/Kg/天）人类治疗剂量，会有显著的母体毒性，胚胎毒性，而且会增加胎儿畸形的发生率（全身水肿、眼球瘪、脐疝和纠缠尾）；而12倍（2.5mg/Kg/天）人类治疗剂量时则无明显的副作用。因此，在实践中应该继续对ADV进行探索。

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【作者单位】100011北京，地坛医院（田梅梅）；吉林大学第一医院传染科（牛俊奇、王峰）

【作者简介】 田梅梅，女 硕士 医师