Ku异源二聚体：基因组的卫士

zasxz

Ku异源二聚体：基因组的卫士
张嘉敏
  Ku异源二聚体：基因组的卫士

   据英国Nature,2001,412:607报道，科学家发现一种Ku异源二聚体蛋白在DNA双链断裂修复中发挥着重要作用，并对它的结构和相关的修复机制进行了研究。


   哺乳动物细胞中，非同源末端连接（non－homologous end joining，NHEJ）是修复DNA双链断裂的重要途径。Ku异源二聚体是参与NHEJ途径的几个核心蛋白之一，由两个亚基构成，分子量分别为7万和8万。Ku异源二聚体对双螺旋DNA末端有高亲合性，且完全不依赖DNA末端的序列和结构。研究表明，Ku异源二聚体能识别发生双链断裂的DNA，并在末端连接过程中扮演排列因子的角色。现有的模型显示DNA双链断裂处，每个断裂末端和一个Ku异源二聚体结合，两个Ku异源二聚体联合起来，形成复合物以聚集其他NHEJ途径所需蛋白。因此，Ku异源二聚体与DNA的结合是整个修复过程的基础。


   通过对人Ku异源二聚体晶体及结合DNA（设计成只有一个自由末端的DNA片段，使Ku异源二聚体与它的结合定向，从而得到晶体）的Ku异源二聚体晶体结构进行对比分析，发现Ku70和Ku80两个亚基的三个结构域有相同的拓扑结构：N末端的α/β结构域、中央的β桶（β－barrel）结构域、C末端螺旋“手臂”。其中β桶是与DNA结合的部位，该结构域中七条β链构成一个十分对称的圆桶,可以形成对DNA的环绕。Ku70和Ku80结合成二重对称分子，它们各将其β桶的一端指向DNA，形成一个结合DNA的“摇篮”。


   通过对DNA的环绕，Ku异源二聚体对DNA能达到很高的亲合度，它在结构上的两个特点又增强了这种结合力：环绕圈内表面和结合部位聚集了正电荷，形成极性；环绕圈由于柱结构的支撑，在没有DNA存在的情况下，也能保持其环绕DNA时的构象。Ku异源二聚体不和DNA碱基接触，也很少同糖－磷酸根骨架作用，但它在空间结构上和DNA的大沟、小沟外形吻合，使DNA保持B螺旋构型，从而保证在修复连接过程中碱基配对和碱基间的堆积相互作用正常进行