台湾医生看HBV治疗

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淺談B型肝炎

                    肝膽腸胃科  陳冠州醫師   

之前已經介紹過B型肝炎，今天來說B型肝炎藥物的治療方法。去年十月衛生署和健保局通過試辦計劃，如果病患符合健保規定的標準，我們優先給予干安能的治療。目前健保局的標準是：

參與試辦計劃患者之資格

慢性Ｂ型肝炎

●干擾素
　　使用短效型干擾素包括interferon α-2b（商品名為Intron A）、interferon α-2a（商品名為Roferon-A）以治療慢性Ｂ型肝炎時，需同時符合以下三項條件：
一、HBsAg（＋）超過六個月及HBeAg（＋）超過三個月。
二、ALT值（以前稱為GPT）介於（或等於）正常值上限五倍以上（ALT≧5X）。
三、無肝功能代償不全。

或同時符合以下五項條件：
一、HBsAg（＋）超過六個月及HBeAg（＋）超過三個月。
二、ALT值介於正常值上限二至五倍（5X＞ALT≧2X）。
三、經由肝組織切片證實HBcAg陽性（2+）並有慢性肝炎變化。
四、無Ｄ型及Ｃ型肝炎合併感染。
五、無肝功能代償不全。

●干安能
　　使用lamivudine（商品名為Zeffix），也就是干安能治療慢性Ｂ型肝炎時，需同時符合以下二項條件：
一、HBsAg（＋）超過六個月及HBeAg（＋）超過三個月。
二、ALT值大於或等於正常值上限五倍以上（ALT≧5X），或已發生肝代償不全者（有黃膽且凝血酶原時間超過三秒）。

或符合以下條件：慢性Ｂ型肝炎帶原者接受器官移植後發作Ｂ型肝炎者，或接受肝臟移植者作預防性使用。

如果開始干安能的治療，以下是常見的幾種患者會遇到的情形：

●血清ｅ抗原轉為陰性且產生ｅ抗體，GPT值恢復正常

　　這表示對干安能反應良好，干安能成功地抑制體內Ｂ型肝炎病毒的活性，使病毒的複製能力大幅減弱或消失。在此情況下，肝組織中肝細胞發炎現象將會消失。若此種狀況能持續維持到停藥，表示個案治療成功。但是患者仍是帶原者，依舊要定期追蹤檢查。

●血清ｅ抗原仍呈陽性，但GPT值已恢復正常

　　這種情況表示體內Ｂ型肝炎病毒活性仍存在，干安能雖能抑制病毒之複製，但效力不夠強大。因此，雖然肝組織中的Ｂ肝病毒已減少，肝細胞發炎受到遏止，但少量病毒仍持續複製中。在此種狀況下，患者需考慮延長服藥期間，期望有機會血中的ｅ抗原能轉為陰性，產生ｅ抗體。若患者擔心發生抗藥性而於原訂服藥期限下停藥，則其後需密切追蹤GPT值及膽紅素值的變化，因為此等患者在停藥後半年內約有百分之七十至八十的機率其GPT值會再度異常升高，必要時仍要再度服用干安能或接受其它治療。

●血清HBV DNA陰性，ｅ抗原轉為陰性，但GPT值仍不正常

　　這種情況並不常見，但偶爾會遇到。通常GPT值會下降至100以內而無法降至正常範圍內。此種肝功能不正常，應該不是由Ｂ型肝炎病毒引起的，需要考慮是否其他原因造成的發炎，如藥物、Ｃ型肝炎病毒或是脂肪肝等。在此種情況下，干安能之使用可依原訂準則停藥。若是停藥後發生此種狀況，則要先確認病因，對於非Ｂ型肝炎病毒引起的肝臟發炎，不可貿然服用干安能，因為沒有療效。

●血清ｅ抗原仍呈陽性，且GPT值居高不下或恢復正常後再度異常上升

　　這是最不好的情況，表示Ｂ肝病毒對干安能有抗藥性。若血中GPT值於服藥三個月後仍依然居高不下，則繼續服用干安能沒有意義；但若服藥期間GPT值曾降至正常範圍內而後又再度升高，此時之處置目前尚無定論，繼續服用干安能或馬上停藥皆有醫師主張。對於抗藥性的Ｂ型肝炎病毒，則可考慮使用α干擾素治療，或增加接受其它抗病毒藥物如Adefovir之治療。

什麼是干安能抗藥性？

當慢性B型肝炎患者服用干安能治療時，若血清中的GPT（ALT）值一直居高不下，或是開始時GPT值有下降，但在治療過程中GPT值又上升時，就要檢測患者血清中的B型肝炎病毒含量（HBV DNA）。若病毒含量也很高，就要懷疑患者體內的B型肝炎病毒是否對干安能有抗藥性。

一般可以藉助以下兩種實驗室（一般醫療單位是無法檢查）的方法，幫助我們判斷干安能抗藥性之是否存在：
1. 在細胞培養（把病毒培養在細胞中，因為病毒必須在細胞中才能繁殖）中加入干安能，觀察病毒的複製是否受到抑制。
2. 直接偵測B型肝炎病毒的聚合酶 （一種複製病毒DNA的酵素）基因是否發生突變（一種稱為「YMDD」的突變株）。如果患者身上的病毒屬於此種突變株，即表示干安能的治療會是無效的，也就是產生了抗藥性。

在什麼樣的情況下，B型肝炎病毒較會對干安能出現抗藥性？

1. 若血清中，B型肝炎病毒的DNA含量很高，或是血清中e抗原呈陽性反應，表示病毒複製的速度很快，比較容易產生突變株。
2. 如果患者血清中的GPT值超過正常值的三倍以上，表示被破壞的肝細胞很多，被散播出來的病毒也較多，YMDD突變株的病毒也就比較容易傳到其他肝細胞上。
3. 如果患者之前使用過famciclovir（一種對抗疱疹病毒的藥物，對B型肝炎病毒也有效），則其體內的B型肝炎病毒對干安能產生抗藥性的機會也會上升。

新的抗病毒藥物陸續問世－帶來新希望

如何克服在服用干安能的過程中發生抗藥性的問題？曾有人嘗試用上述提到的famciclovir，後來卻發現病毒會很快地對famciclovir出現抗藥性。也有人是暫時停藥，但在停藥過程中，肝病可能會惡化；再者，只要再次回頭使用干安能，抗藥性就會跟著回來。此外，干擾素的效果也不好。所幸這幾年來，新的有效的抗病毒藥物陸續問世，為這些患者帶來新希望：

1、Adefovir dipivoxil具有選擇性抑制B型病毒複製效果︰
     adefovir dipivoxil是adefovir的前趨藥物，它的脂溶性較好，口服時比adefovir更容易被吸收。在進入細胞後，adefovir會直接和B型肝炎病毒的DNA聚合酶結合，進而抑制B型肝炎病毒的複製，在一般的治療劑量下，它對人類細胞的DNA聚合酶並沒有影響。因此，adefovir可達到選擇性抑制病毒複製的效果。更令人欣喜的是，adefovir的結構使它較不容易被病毒產生抗藥性，因而adefovir能長保它抑制病毒的效果。

另一方面，體外試驗已證實adefovir能有效對抗肝炎病毒（hepadnavirus）、反轉錄病毒（retrovirus），和疱疹病毒。而在人體試驗方面，adefovir在慢性B型肝炎的療效，已經過大規模「第三期臨床試驗」證實。因此美國藥物食品管理局已經核准adefovir dipivoxil上市，可使用於慢性B型肝炎的患者。國內衛生署在民國９３年2月核可此藥物在台灣上市，但是目前健保不給付。每天使用10毫克即有不錯效果，但後續的停藥時機和副作用則須再觀察。目前建議用於干安能使用後，不幸產生的抗藥性病毒株的治療。

2、Entecavir正進行第三期臨床實驗

目前已知它對B型肝炎病毒有極高的專一性（體外試驗發現entecavir對其他病毒幾乎沒有影響）。體外試驗發現它對病毒的抑制效力是干安能的30倍，且對干安能抗藥性病毒株也有效。關於entecavir的人體試驗，目前「第三期臨床試驗」仍在進行中。最近針對181名使用干安能而產生YMDD突變株的患者觀察發現，每天使用1毫克的entecavir 24週後，血清B型肝炎病毒 DNA量降到無法偵測的機率為79%（而對照組為13%）。平均來說，B型肝炎病毒 DNA量可下降至低於原來的萬分之一（而對照組則還有原來的十分之一）。因此，以短期研究的結果來看，對於出現干安能抗藥性病毒株的患者，使用entecavir每天1毫克似乎是一個可行的方案，但這項結果仍有待更大規模的研究證實。

3、β-L-nucleosides剛開始進行人體實驗
□□這類藥物為自然界核苷的L型異構物（左旋異構物）。目前研發中的有b-L-thymidine (LdT)、b-L-2-deoxycytidine (LdC)、以及b-L-2-deoxyadenosine (LdA)等。體外試驗發現這類藥物對B型肝炎病毒也有相當高的專一性，但對其他病毒如疱疹病毒、愛滋病毒等則沒有效果。人體實驗才正在開展中，對干安能抗藥性病毒株的效果也仍有待觀察。

目前治療上的新課題：

如果第一次干安能治療後，ALT值再次大於正常值五倍以上的復發患者
　　對於干安能治療失敗的患者而言，半年之內約有84%會出現肝炎復發的現象，其中71%的患者的ALT（GPT）值會超過正常值五倍以上，若在此時接受第二次的干安能治療療程，約有37%患者的ｅ抗原會消失。因此，就算第一次治療失敗，還是可以嘗試再度接受干安能治療，仍有相當比例的機會可以治療成功。由於復發和抗藥性是干安能治療的兩大課題，所以患者不應自行隨便用藥或停藥，且要依時間定期回診檢查。

　　干擾素也是治療慢性Ｂ型肝炎的另一種藥物。針對ALT值大於五倍以上的慢性Ｂ型肝炎患者，干擾素治療的成功率約為30~40%，治療效果與治療前的肝功能、Ｂ型肝炎病毒濃度、Ｂ型肝炎病毒基因型等因素相關。

    上述提及的新一代抗病毒的藥物，也是復發患者的第二線選擇。

干擾素治療－長效比短效好
　　長效型干擾素對於治療Ｂ型肝炎的相關研究目前仍在進行中，初步結果顯示，長效型干擾素對於慢性Ｂ型肝炎的治療效果確實較傳統型干擾素為佳。但長效型干擾素目前只核准使用在Ｃ型肝炎的治療，尚未核准使用於治療慢性Ｂ型肝炎，因此仍侷限於研究用途。

干安能合併Adefovir降低抗藥性
　　由於單一治療後，長期持續的反應率不佳，加上復發和抗藥性的問題，之前研究的短效型干擾素和干安能的合併使用外，其他尚在研究中的治療方式包括：干安能與Adefovir之合併療法、干安能與長效型干擾素之合併療法、長效型干擾素與Adefovir之合併療法等，期望不止能提昇Ｂ型肝炎的治療效果，也希望降低抗藥性病毒發生的機率。目前初步已知合併干安能與Adefovir治療Ｂ型肝炎，可使抗藥性Ｂ型肝炎病毒的發生機率大幅降低。

　　除了以上的藥物之外，未來仍有許多新藥不斷研發，也將持續進行臨床試驗，所以慢性Ｂ型肝炎的治療應該會有更好的遠景。