拉米夫定治疗乙型肝炎相关失代偿期肝硬化的进展

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ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2004年 7月15日;12(7):1682-1684
拉米夫定治疗乙型肝炎相关失代偿期肝硬化的进展

刘 蔚, 成 军, 张连峰, 纪 冬, 刘 妍, 郭 江


  

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刘蔚, 成军, 张连峰, 纪冬, 刘妍, 郭江, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室 北京市  100038
张连峰, 郑州大学第一附属医院消化内科  郑州市 450052
国家自然科学基金攻关项目, No. C03011402, No. C30070689, No. C39970674, No. C39900130
军队“九、五”科技攻关项目, No. 98D063
军队回国留学人员启动基金项目, No. 98H038
军队“十、五”科技攻关青年基金项目, No. 01Q138
军队“十、五”科技攻关面上项目, No. 01MB135
项目负责人: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室.  [email protected]
电话: 010-66933391    传真: 010-63801283
收稿日期: 2004-02-14    接受日期: 2004-05-11

摘要
乙型肝炎病毒在体内的复制引起肝炎、肝硬化，拉米夫定是目前抗HBV的主要药物之一. 拉米夫定通过抑制或干扰HBV病毒复制过程中反转录酶的活性而发挥其抗HBV作用，可以延缓慢性乙型病毒性肝炎患者进展为失代偿期肝硬化的进程. 对于失代偿期肝硬化患者，拉米夫定可以改善肝脏储备功能和生存率，降低原发性肝癌的发生率，而且安全、有效.

刘蔚, 成军, 张连峰, 纪冬, 刘妍, 郭江. 拉米夫定治疗乙型肝炎相关失代偿期肝硬化的进展. 世界华人消化杂志  2004;12(7):1682-1684
http://www.wjgnet.com/1009-3079/12/1682.asp

0  引言
乙型肝炎后肝硬化的发病机制主要为乙型肝炎病毒(HBV)在体内持续复制、不断表达和释放抗原，持续引起肝内炎症活动，使肝内纤维化不断加重，最终导致肝硬化[1]. 因此对有HBV复制的肝硬化患者，给予抗病毒治疗，消除引起肝细胞损伤的启动因素，进而消除或减轻肝脏的免疫反应，可以达到治疗的目的[2]. 现在发现的大多数抗HBV的核苷类似物，他们通过干扰或抑制HBV病毒的复制而起抗病毒作用，更昔洛韦、阿昔洛韦与潘昔洛韦等是第一代用于抗HBV治疗的核苷类药物，但他们在体内的抗病毒效果并不能令人满意. 新近，以拉米夫定为代表的第二代核苷类药物，已用于慢性HBV感染的治疗，显示了较强的抗HBV活性. 从已发表的国内外资料看，乙型肝炎病毒无症状携带者(ASC)、慢性活动性肝炎及失代偿期肝硬化、肝移植患者中，拉米夫定均显示了良好的抗HBV作用. 拉米夫定的HBV DNA转阴率在90%以上(以斑点杂交法检测HBV DNA)，且能使多数患者血中转氨酶转为正常，对肝组织病理也有相当明显的改善作用. 最近研究发现对干扰素a(IFNa)不敏感的具有前-C区变异的HBV，应用拉米夫定后亦取得了良好的治疗效果.

1   作用机制和用法
拉米夫定是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，全称为双脱氧-3硫胞嘧啶核苷(2’，3’dideoxy-3-thiacy-tidine，3TC)，20世纪90年代末问世. 他的作用机制在于作为核苷类似物，其与天然胞嘧啶核苷起竞争抑制作用. 药代动力学表明，拉米夫定口服迅速吸收，生物利用率82%，吸收后的拉米夫定大部分以原形自尿中排泄. 拉米夫定通过抑制或干扰HBV病毒复制过程中反转录酶的活性而发挥其抗HBV作用; 其作用点位于HBV反转录酶的活性部位-酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD结构域). 拉米夫定先在细胞内磷酸化，形成三磷酸拉米夫定(3TC-TP)，与靶点结合后，竞争性抑制靶点的天然胞嘧啶核苷，从而抑制HBV多聚酶逆转录活性，使病毒逆转录过程中止，病毒不能伸延，结果抑制HBV复制. 根据2003年拉米夫定临床应用专家共识，拉米夫定适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗. 治疗疗程至少1 a. 用法为100 mg，口服，1次/d. 但对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT大于正常值高限5倍，或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化[3].
      服用拉米夫定会引起乏力、恶心、腹泻、皮疹、肌痛、病毒性上呼吸道感染等，但均能耐受[4]. 也有报道在6例12-15岁患者中，拉米夫定致锥体外系反应，停药后消失[5]. 2例发生肾结石[6]. 长期使用拉米夫定是安全、有效的[7]. 也有少数患者会出现无反应，并非所用拉米夫定者血清HBV DNA都能转阴，停药后可导致病毒血症复发[8]，有些病例在长期用药过程中发生耐药性. 目前认为形成耐药性的机制是长期用药后诱导了HBV多聚酶YMDD定点突变的结果. 拉米夫定所致的定点突变最常见者是HBV多聚酶基因区第741位鸟嘌呤核苷(G)被胸嘧啶核苷(T)取代，使原编码的第550位蛋氨酸(M550)变成异亮氨酸(I550)，即YMDD基序变为YIDD; 或第739位腺嘌呤核苷(A)被鸟嘌呤核苷(G)取代，使原编码的第550位蛋氨酸(M550)变成缬氨酸(V550)，即YMDD基序变为YVDD. 这2种定点突变称作M550I/V或TMDD变异. 由于变异，拉米夫定结合靶点失去了YMDD的正常，对该药结合的敏感性则大大降低，使拉米夫定对HBV前基因组RNA逆转录的酶促过程不能抑制，从而造成耐药. YMDD变异发生后大多数患者出现HBV DNA阳性，ALT升高，甚至出现黄疸，病情恶化[9]. 但长期服用拉米夫定不发生YMDD变异者，则可获得较长久疗效.

2   拉米夫定与失代偿期肝硬化
对于伴有或不伴肝硬化的慢性乙型肝炎患者，拉米夫定都是一种有效的治疗药物[10-11]. 首先，拉米夫定可以延缓慢性乙型病毒性肝炎患者进展为失代偿期肝硬化的进程. 拉米夫定在有效抑制HBV的同时，能够降低患者血清的透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原(PCIII)、IV型胶原(C-IV)的水平，进而达到防治肝纤维化的目的[12]. 使用拉米夫定3 a后的组织学变化表现为肝脏炎症坏死减轻，肝纤维化、肝硬化得到一定程度逆转[13]. 其次，拉米夫定可以降低失代偿期肝硬化患者的死亡率，延长生存期. 以年龄、性别、Child-Pugh-Turcotte (CPT)得分作为匹配条件，对因HBV复制所致的严重的失代偿期肝硬化患者，采用拉米夫定治疗，60.9%的患者CPT得分得到显著改善. 对于未行肝移植术的患者，与对照组相比，死亡率明显降低. 生存期、以及至行肝移植的时间明显延长. 但经9-12 mo的治疗后，也有2例患者出现拉米夫定耐药[14]. 再次，拉米夫定与肝脏再生的关系有待进一步研究. 有人报道1例晚期乙型肝炎肝硬化患者，应用拉米夫定治疗150 mg/d治疗后12 wk，通过放射标记肝脏单光子发射计算机摄影(SPECT)和特异性肝脏结合蛋白及99mTC半乳糖人血清白蛋白水平计算，有功能的肝体积由913 mL增至1 068 mL，肝脏迅速再生，同时临床状态和肝功能也显著改善[15]. 此外，拉米夫定有助于改善失代偿期肝硬化患者的并发症. 有人对慢性乙型肝炎所致的失代偿期肝硬化再发肝性脑病患者采用拉米夫定治疗，发现肝性脑病在2 a内没有再发，而且肝功能得到改善. 说明用拉米夫定改善肝功能后，有助于预防肝性脑病的再发[16]. 也有研究表明，用拉米夫定治疗失代偿期肝硬化，原发性肝癌发生率与对照组相比有显著降低[17].
      对于因乙型肝炎相关失代偿期肝硬化而行肝移植术的患者，拉米夫定用于手术前后，可以显著提高患者的生存率. HBV相关终末期肝病是否可以作为肝移植的适应证曾有争论，争论的焦点主要在于术后乙型肝炎复发问题，故在1990年初期血清HBV DNA阳性者属于相对禁忌证. 拉米夫定为肝炎相关疾病的肝移植术开展提供了有力的保障. 拉米夫定应用于肝移植术前，可引起病毒学改变如抗-HBs转为阳性，生化改变，进而改善临床症状如腹水、肝功能等，提高患者的2 a生存率[18]. 那么，拉米夫定对于肝移植术后的患者，又有什么意义呢？乙型肝炎病毒相关失代偿期肝硬化肝移植围手术期存活率与其他肝病相差无几，但复发或再感染后病情进展迅速，死亡率高[19]. 有效的预防及治疗复发或再感染，可以改善肝移植的预后. 有人报道，用拉米夫定可以将肝移植(乙型肝炎相关)后患者的乙型肝炎再发率降低[20]. 由此可见，在慢乙型肝炎[21]所致的失代偿期肝硬化患者，在行肝移植手术前后进行抗病毒治疗是必要、安全和有效的. 此外，拉米夫定对HBV相关的急性暴发性肝坏死而行的原位肝移植患者，也是安全、有效的[22].
      近来，拉米夫定的停药反跳问题已引起人们的关注. 停用拉米夫定不但可以导致慢性乙型肝炎急性重度发作的报道[23]，甚至可以使乙肝肝硬化加重，有作者报道，一患者服拉米夫定18 mo，停药后病情进行性加重，先后出现肝性脑病、原发性腹膜炎、肝肾综合征、电解质紊乱及上消化道出血，于住院第19 d 死亡[24]. 日本也有突然停药致肝功能衰竭的报道[25]. 有人对拉米夫定的停药问题进行了探讨，发现在停用拉米夫定时采用综合措施，如逐渐减量，或使用某些保肝药及与拉米夫定有协同作用的药物，可使患者在停药后病情“反跳”以及病情加重、恶化的发生率下降[26].
      总之，在乙型病毒性肝炎所致的失代偿期肝硬化，拉米夫定的作用表现为以下几方面: 通过抑制病毒复制而改善肝功能，血清HBV DNA减少至检测不出的水平; 使血清白蛋白升高，Child-Pugh 得分下降; 使血清HBeAg阳性患者转为抗-HBe[27-29]; 对HBeAg阴性的乙型肝炎也有良好疗效[30]. 此外，拉米夫定有助于HBV相关肝细胞肝癌的切除[31]. 对于非肝移植适应证的失代偿期肝硬化患者，拉米夫定可以显著改善肝功能[32]. 由此可见，拉米夫定对失代偿的乙型肝炎肝硬化患者能改善肝脏储备功能和生存率，降低原发性肝癌的发生率，且应用安全. 因病毒变异出现的疗效下降，则需寻找更有效的治疗措施如原位肝移植等.

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