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·论著· 草药叶下珠治疗慢性乙型肝炎病毒感染的系统评价 刘建平1，林辉2，Heather McIntosh3 (1.中国循证医学/Cochrane中心，四川大学华西医院 成都 610041 2.重庆第三军医大学流行病学教研室 重庆　610041 3。英国国家卫生服务评价与传播中心，约克大学) 摘要：目的 评价叶下珠属治疗慢性乙型肝炎病毒感染的疗效和安全性。设计 随机临床试验的系统评价。方法 用电子和手工检索鉴定比较叶下珠与安慰剂、不治疗、非特异性治疗、其他草药治疗、或干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的随机临床试验。叶下珠合用干扰素与单用干扰素比较的随机试验也予以纳入。无论使用盲法与否或以何种语言发表均无限制。纳入试验的质量用Jadad记分量表加随机隐藏评价。结果 22篇试验包含1947名患者符合纳入标准。5篇双盲试验被评为高质量试验，其余均为低质量试验。合并的结果表明，与安慰剂或不治疗比较，叶下珠属对于血清HBsAg转阴有积极效果 (相对危险度 5.64, 95%可信区间 1.85-17.21)。叶下珠与干扰素比较，在血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA转阴效果方面没有显著差异。在血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA转阴以及转氨酶复常方面，叶下珠优于非特异性治疗或其他草药治疗。分析表明叶下珠与干扰素联合用药比单用干扰素效果更好，HBeAg转阴相对危险度1.56, 95%可信区间1.06-2.32，HBV DNA转阴的相对危险度1.52, 95%可信区间1.05-2.21。这些试验没有报告发生严重的副性事件。结论 根据本系统评价，某些叶下珠属可能具有抗乙型肝炎病毒和改善肝功能的作用。然而，由于试验的方法学质量普遍较低以及该草药使用的变异性大，目前尚无足够的证据支持它的治疗应用，需要进一步的大样本试验。 关键词: 叶下珠属 中草药 慢性乙型肝炎病毒感染 系统评价 随机临床试验 Meta-分析 Genus Phyllanthus for chronic hepatitis B virus infection: a systematic review LIU Jian-ping1, LIN Hui2, Heather McIntosh3 (1.The Chinese Cochrane Centre, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041, China 2. The Department of Epidemiology, Third Military Medical University, Chongqing, China 3.NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York, York, UK.) ABSTRACT：Objectives To evaluate the efficacy and safety of genus Phyllanthus for chronic HBV infection. Design a systematic review of randomised clinical trials. Methods Randomised trials comparing genus Phyllanthus versus placebo, no intervention, general non-specific treatment, other herbal medicine, or interferon treatment for chronic HBV infection were identified by electronic and manual searches. Trials of Phyllanthus herb plus interferon versus interferon alone were also included. No blinding and language limitations were applied. The methodological quality of trials was assessed by the Jadad-scale plus allocation concealment. Results Twenty-two randomised trials (n=1947) were identified. The methodological quality was high in five double blind trials and rest was low. The combined results showed that Phyllanthus species had positive effect on clearance 基金项目：本项目受丹麦医学研究委员会GRIP项目资助。 作者简介：刘建平，39岁，教授，发表论文72篇，以循证医学、中医药为主要研究方向。 of serum HBsAg (relative risk 5.64, 95% CI 1.85-17.21) compared with placebo or no intervention. There was no significant difference on clearance of serum HBsAg, HBeAg and HBV DNA between Phyllanthus and interferon. Phyllanthus species were better than non-specific treatment or other herbal medicines on clearance of serum HBsAg, HBeAg, HBV DNA, and liver enzyme normalisation. Analyses showed a better effect of the Phyllanthus plus interferon combination on clearance of serum HBeAg (1.56, 1.06-2.32) and HBV DNA (1.52, 1.05-2.21) than interferon alone. No serious adverse events were reported. Conclusions Based on the review Phyllanthus species may have positive effect on antiviral activity and liver biochemistry in chronic HBV infection. However, the evidence is not strong due to the general low methodological quality and the variations of the herb. Further large trials are needed. Key words: Genus Phyllanthus; medicinal herb; chronic hepatitis B virus infection; systematic review; randomised clinical trial; Meta-analysis 1 序言 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染性肝病。全世界已有20多亿人口被感染，约3亿5千万人成为慢性HBV感染者[1,2]。慢性病毒携带者易于发生肝硬化与肝癌而死亡，全世界每年有100余万患者死于肝病[1]。中国是乙型肝炎感染的大国，约有1亿2千万的慢性感染者，每年30万死亡[3]。因此，乙型肝炎是一个严重的公共卫生问题，每年的治疗费用达到300~500亿元人民币[3]。 慢性乙型肝炎可用a干扰素或拉米呋定治疗，约30%~50%的病人可获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解[4]。然而用干扰素治疗即使与核苷类似物联合用药，其复发率仍然较高，且存在严重的副作用，使用十分昂贵；目前在发展中国家尚未普遍应用。叶下珠属植物广泛分布于大多数热带和亚热带国家，在传统医学中用于治疗慢性肝病有悠久的历史[5]。有关其化学和药理学特性的研究已取得很大进展[5,6]。对叶下珠植物进行的植物化学研究分离、鉴定了大量化合物，包括生物碱、黄酮甙、木脂体、苯酚类和萜类。这类化合物似乎在这类植物报告的效果中起主要的药理作用[5]。大多数这类化合物被发现与体内重要的关键性酶发生相互作用，如醛糖还原酶、血管紧张素转换酶、线粒体三磷酸腺苷酶、环氧化合酶、脂质氧合酶、磷脂酶A2、 络氨酸激酶、逆转录酶和磷酸二酯酶[5]。很多研究提示大多数叶下珠植物具有抗乙型肝炎病毒的效果，该效果可能是通过对聚合酶活性、mRNA转录与复制的抑制而获得。对不同种类叶下珠属植物的提取物和分离的主要有效成分所作的临床研究支持有关叶下珠广泛用于民间医药各种不同疾病的治疗包括其作为抗病毒制剂使用的大部分报道。用叶下珠治疗乙型肝炎已经完成了一些对照临床试验，但结果并不一致[11-13]。而且慢性乙型肝炎的自然进程复杂多变，难于预测，治疗的确切效果尚需要进行长期的随访观察[14]。本系统评价将评估叶下珠草药治疗慢性乙型肝炎的效果和可能存在的副作用。 2 方法 纳入标准为：(1)随机临床试验(randomised clinical trial, RCT)无论是否为单盲、双盲或非盲法；(2) 试验包含平行的对照组，接受安慰剂、不给任何干预、非特异性治疗、其他草药或干扰素治疗；(3)干预为使用叶下珠属的制剂或提取成分治疗慢性HBV 感染。慢性HBV感染的诊断依据为血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性超过6个月，可伴有或不伴有谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)水平的升高。叶下珠与干扰素联用与单用干扰素的随机试验也予以纳入。 我们试图获得下列资料：治疗结束后随访的病死率、肝癌发生率、血清HBV 标志物(HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HBeAg转换成抗-HBe [即抗HBeAg的抗体])、肝脏生物化学反应、肝组织病理学、生命质量及副反应。 通过检索电子资料库包括MEDLINE、EMBASE、BIOSIS、中文生物医学期刊数据库和Cochrane 对照试验注册资料库鉴定文献。加上手工检索中文发表与未发表的资料。对语言不加以限制。两名评价员按照预先确定的选择标准独立选择试验并提取资料。不一致之处讨论解决。 纳入研究的方法学质量使用Jadad 制定的量表进行评价[15]。记分为1~5分，1或2分的试验将被视为低质量，3~5分为高质量[16,17]。此外，随机分配序列的隐藏采用Cochrane手册[18]和Schulz[19]的方法测量。针对每一结局事件的病人数的资料，按照所分配的治疗组寻求治疗意向性分析(intention-to-treat analysis)。如果试验报告的资料不可使用，将进一步与试验的主要研究者联系获取。 统计学分析采用Cochrane协作网提供的软件包(RevMan 4.1)。计数资料用相对危险度(relative risk，RR)表示，计量资料用权重的均差(weighted mean difference)表示，两者均用95% 的可信区间 (confidence interval，CI)表达。当试验结果出现显著的异质性时，则使用随机效应模型(random effects model)，反之则采用固定效应模型(fixed effects model)。对于计数资料的结局，资料不全或缺失的病人将被视为治疗失败而纳入敏感性分析，此称之为最差情况示例分析(worst-case scenario analyses)。潜在的发表偏倚[20]用漏斗图示(funnel plot)分析，即以试验的样本对其效应大小作图[21]。 3 结果 3.1 研究的描述 最初的检索鉴定了有关叶下珠的文章219篇，其中198篇来自电子检索，21篇来自手工检索。阅读标题和摘要， 当中的183篇因属重复、不属于临床研究或其研究目的与本评价无关而被排除。总计36篇以中文和英文发表的文章索取供进一步鉴定。其中，14篇因未能满足本系统评价的纳入标准而被排除。总计22篇RCTs[22-43]被鉴定符合纳入标准，报道了将1947例慢性HBV感染的病人随机分配到接受草药叶下珠治疗与对照治疗。对照包括安慰剂(6篇[22-27])、未给予治疗(1篇[28])、非特异性治疗(2篇[29,30])、干扰素治疗(2篇[31,32])、其他草药治疗(6篇[33-38])、胸腺肽治疗(2篇[39,40])和聚肌胞(Poly I:C)(1篇[41])，或分配到叶下珠联用干扰素与单用干扰素(2篇[42,43])。22篇RCTs中，只有6个试验[23,27,29,32-34] (n=530)于治疗结束后随访时间超过3个月。纳入试验的设计汇总于表1。 表 1 试验的平均样本量为88例患者(范围10~213例)。13个试验研究了单味药，9个试验研究了复方叶下珠。叶下珠的给药方式、来源和种属见表2。 表 2 没有一个试验报告了病死率、生命质量或肝硬化和/或肝癌的发生率结局。 3.2 纳入研究的方法学质量 22篇RCTs中，5篇被评为高质量(1篇Jadad记分为4分[27]，4篇计为3分[22-24,26])，其余17篇为低质量。1篇高质量试验采用了恰当的分配隐藏方案[27]。6篇试验报告了双盲设计[22-27]。2篇试验报告了样本含量计算[23,26]。7篇治疗结束后进行随访的试验中3篇报告了病例的失访数[23,25,27]，其他试验使用其随机分配病例数对结局进行评价。没有1篇RCT陈述使用了治疗意向性分析。由于对单个结局报告的数量不足，使我们不可能对这些试验的质量进行有意义地敏感性分析。使用血清HBsAg阴转的结局进行回归分析未见显著的funnel plot不对称(P>0.05)。 3.3 叶下珠属与不干预、安慰剂或非特异性治疗比较 (9篇试验，n=701) 4篇安慰剂对照试验的结果表明叶下珠具有清除血清HBsAg的作用(RR 5.64， 95% CI 1.85-17.21, P=0.002; 异质性检验P=0.3) (图 1)，但对清除血清HBeAg的效果不显著(1.72, 0.72-4.11, P=0.2)。与非特异性治疗比较(Fig 1-3)，叶下珠对清除血清HBsAg (4.24, 1.25-14.42, p=0.02)、HBeAg (2.93, 1.61-5.35, P=0.0005)和HBV DNA (2.47, 1.02-5.96, P=0.04)有显著效果。叶下珠对肝脏生化指标恢复正常有效，血清ALT的正常化RR为2.01(1.29-3.13, P=0.002)，血清AST正常化RR为2.77(1.29-5.95, P=0.009)，总胆红素正常化1.97(1.16-3.37, P=0.01)。 图 1, 2 and 3 3.4 叶下珠属与常规标准治疗比较(7篇试验，n=591) 叶下珠与a-干扰素(3百万单位，3次/周，疗程3个月[31])和g-干扰素(3百万单位，3次/周，疗程3个月[32])比较对清除血清HBsAg、 HBeAg和HBV DNA的效果无显著差异(图1-3)。但对肝脏生化指标的恢复，叶下珠优于干扰素(血清ALT复常RR1.67, 1.02-2.73；血清胆红素复常RR 2.01, 1.08-3.73)。 2篇试验比较了叶下珠联用干扰素与单用干扰素的效果[42,43]。合并结果表明联合治疗的效果优于干扰素单独治疗，清除血清HBeAg的RR为1.56(1.06-2.32, P=0.03)，HBV DNA为1.52(1.05-2.21, P=0.03) (图2,3)。但对清除血清HBsAg 则无显著差异(P=0.4) (图 1)。然而对这些结果的解释应当认识到这些试验使用了叶下珠的复方制剂。另外有2篇试验叶下珠联用胸腺肽与单用胸腺肽进行了比较[39,40]。结果表明联合治疗对清除血清HBeAg的效果(1.95, 1.13-3.35, P=0.02)优于单用胸腺肽治疗(图2)，而对HBsAg(2.08, 0.67-6.40, P=0.2)(图1)和HBV DNA(1.80, 0.65-4.99, P=0.3) (Fig 3)则无显著差异。叶下珠与胸腺肽的联合治疗对血清ALT复常(2.76, 1.14-6.67, P=0.02)和AST复常(2.68, 1.12-6.40, P=0.03)有较好的效果。1篇试验比较了叶下珠与聚肌胞，表明叶下珠对清除血清HBeAg的效果(7.93, 1.14-55.18, P=0.04)优于聚肌胞[41]。 3.5 叶下珠属与其他草药比较 (6篇试验，n=657) 叶下珠单味药和复方与其他草药包括灭澳灵[34,37,38]、乙肝宁[35]、3种草药(虎杖、桑寄生、黄芪)合用[33]以及板兰根冲剂[36]进行了比较。结果表明与其他草药比较，叶下珠有显著的抗病毒效果(图1-3)和恢复肝脏转氨酶的作用。清除血清HBsAg的RR为2.32 (1.25-4.32, P=0.008)， HBeAg的RR为3.10 (2.18-4.41, P<0.00001)，HBV DNA为2.95 (2.03-4.29, P<0.00001)。恢复血清ALT的RR为2.04 (1.53-2.72, P<0.00001)，恢复血清AST的RR为2.89 (1.97-4.25, P<0.00001)。 3.6 副作用 22篇试验中12篇报告了副性事件的结局。未报告发现严重的副作用。对副作用的监测大多通过血液学、生物化学和尿液检查或问卷调查报告。1项试验报告服用叶下珠20~40天的100名病人中42名出现轻度恶心和食欲减低，4名病人出现胃痛[36]。

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4 讨论
根据上述随机试验的结果和Meta-分析，叶下珠对清除HBV标志物和恢复肝脏功能可能有效，且无严重的副作用。然而，本系统评价中大多数试验的方法学质量较低，且为小样本试验。这些试验对随机化和分配隐藏的描述十分有限，从而使我们无法判断试验是否正确地进行。值得注意的是，叶下珠与对照干预之间效应的显著差异可能与试验的方法学质量不够严格有关[16,17,20]。我们没有发现多中心、大规模的随机试验。Vickers及其同事[20]发现某些国家包括中国发表极高的阳性结果，对其解释可能是存在发表偏倚。因此，我们不排除叶下珠阴性试验结果未得以发表的可能性。由于大多数试验的方法学质量低下以及有限数量的随访和随访时间不足，目前要推荐叶下珠用于慢性HBV感染患者的临床治疗尚不成熟。
7篇以安慰剂或不治疗作为对照的试验中，叶下珠的阴转HBsAg效果主要来自于1篇印度的试验[27]，而同一作者随后进行的1项观察性研究并未证实叶下珠的这一效果[12]。提示多种因素可能影响叶下珠的疗效，如不同的产地、种类、收获季节和加工制作过程。仍然需要进一步的安慰剂对照试验加以验证。另一方面，叶下珠与非特异性干预如维生素比较表明其潜在的抗病毒效应。叶下珠与其他在中国广泛用于慢性乙型肝炎治疗的草药比较的6个试验中也有类似的发现。
另一个有利的发现是叶下珠与世界公认的治疗乙型肝炎的药物干扰素比较有相似的抗病毒作用。此外，叶下珠与干扰素的联合用药对清除血清HBeAg和HBV DNA的效果优于单用干扰素治疗。提示应当鼓励进一步的试验以证实其疗效。尚没有试验比较叶下珠与拉米呋定或叶下珠加用拉米呋定与单用拉米呋定比较治疗慢性乙型肝炎。有2篇试验比较了叶下珠加用免疫调节剂胸腺肽与单用胸腺肽治疗。叶下珠加胸腺肽对清除血清HBeAg有效。西药与叶下珠联合治疗慢性乙型肝炎可能是一种有前景的选择。
慢性乙型肝炎治疗的最终目标是预防转氨酶的复燃、进展到肝硬化和/或肝癌，并最终延长寿命。有关这些临床相关的结局还没有来自RCTs的资料。因此，尚不能就这些重要结局得出结论。
叶下珠治疗慢性乙型肝炎临床试验的方法学质量有待提高。评价叶下珠治疗慢性HBV感染的疗效尚需要严格设计的、大样本的双盲随机安慰剂对照试验。 测量的结局应当包括病毒学改变、肝脏病理学和终点事件。长期的副性事件需要用标准化的、有效的报告系统进行监测。
此文为发表在Journal of Viral Hepatitis (2001)杂志的中文版。

致谢
十分感谢德国的Klaus Linde博士对研究方案提出建设性的建议和意见。感谢丹麦的Christian Gluud博士提出建议和帮助。对项目研究期间给予诸多帮助的广州市第一人民医院的朱明辉医生致以谢意。

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(本文选自中国循证医学杂志，2001；1（2）：78-86)


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