[贴图]乙肝病毒（HBV）与乙肝的防治

自由思想

乙肝病毒（HBV）与乙肝的防治




摘 要 乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中哺乳动物病毒属的一员。完整的乙型肝炎病毒颗粒直径为42nm，又名Dane颗粒，具有双层核壳结构，外壳相当于包膜，含有乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、多聚人血清白蛋白受体（PHSA--r）和Pre--s抗原。乙型肝病毒性肝炎简称乙型肝炎或乙肝，是由乙型肝炎病毒（HBV）引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，容易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例可转变为原发性肝细胞癌。本病在我国广泛流行，人群感染率达60%，HBsAg阳性率约为10-15%。是当前危害人民健康最严重的传染病。

关键词 病毒；乙型肝炎；乙肝病毒（HBV）；预防；治疗


全世界有约4亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，亚洲和非洲HBsAg(乙肝表面抗原) 携带率为 8％～15％。我国是HBV感染的高发区，根据1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率达9.75%，约1.2亿人（据估计，至2003年我国人群HBsAg携带率已达10%以上，约1.4亿人）。其中慢性乙型肝炎患者约3000万人。部分病人可发展为肝硬化和肝癌。HBV感染是我国肝硬化和肝癌的主要病因。HBV感染可以通过多途径传播，尤其是经母婴传播传染给婴儿，新生儿和婴儿感染HBV后，约90%～95%成为慢性HBV感染者，严重危害下一代人的健康。因此，防治HBV感染是极为重要的公共卫生问题。

我国有1.2亿之众的乙肝病毒携带者，占到总人口的10%，这意味着我们身边每10个人里面，就有一个携带乙肝病毒，这是我们无法回避而且又必须面对的一个现实。然而由于人们对乙肝病毒及乙型肝炎过度的恐惧和乙肝传播、预防等方面知识的缺乏，现在社会上出现了对乙肝病毒携带者无知的歧视、冷漠和极不公平的待遇。因此，不论从传播、预防、治疗还是社会交往等方面，我们必须对乙肝及乙肝病毒有着必要的了解。

一．乙型肝炎病毒的形态、结构及遗传物质

乙肝病毒是较小的病毒之一，需在电子显微镜下放大几十万倍才能见到。乙肝病毒是一种部分双链 DNA(核酸)病毒，它的遗传物质是DNA，载有病毒所有遗传信息，乙肝病毒靠它才可以复制、增殖、繁衍后代。

1970年Dane氏发现了乙型肝炎完整的病毒颗粒，称Dane（丹氏）颗粒，为DNA（脱氧核糖核酸）病毒。乙肝病毒在电镜下有三种颗粒：

①大球形颗粒或称Ｄane颗粒，直径42纳米；

②小球形颗粒，直径22纳米；

③管形颗粒，直径22纳米，长200～400纳米，断裂后可形成小球形颗粒。

完整的乙肝病毒颗粒（丹氏颗粒）是由双层外壳和一个核心组成的，核心直径为27纳米，内含DNA双链和DNA多聚酶。核心外面被覆核衣壳，厚约7纳米，最外面是由病毒蛋白组成的外壳。肝炎病毒和细菌不一样，不能用分裂的方式进行繁殖。乙肝病毒进入感染的肝细胞后立即开始裂解，它先按照自己的遗传基因复制成许多病毒"零件"：在细胞核内复制病毒的含有DNA和多聚酶的核心。在胞浆内复制病毒的外壳，然后再将二者组装成新的病毒。在复制过程中，外壳的数量总比核心为多，过剩的病毒外壳就释入血中，以小球形或管形颗粒的形式存在于血液循环中。此即在血清中查到的表面抗原。

完整的HBV壳粒直径为42nm，分为包膜与核心两部分。包膜上的蛋白质，亦即乙肝表面抗原（HBsAg），在肝细胞内合成，大量释出于血液循环中，本身并无传染性。核心部分含有环状双股DNA、DNA聚合酶（DNAP）、核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）,是病毒复制的主体。　　

HBV基因组又称HBV DNA，由3200碱基对组成，为环状部分双股DNA，分为长的负链（L）和短的正链（S）两股。L链有4个开放读码区（S、C、P、X区）。S区又分为前S1、前S2两区及S基因，分别编码包膜上的前S1、前S2蛋白及HBsAg,三者合成为大分子蛋白；前S2蛋白与HBsAg合成为中分子蛋白；HBsAg为主蛋白。前S2区还编码多聚人血清白蛋白受体（PHSA-R）。C区编码HBcAg，前C区编码HBeAg。P区编码DNAP。X区编码X抗原（HBxAg）。

HBV的抵抗力很强，能耐受60℃4小时及一般浓度的消毒剂，煮沸10分钟、65℃10小时或高压蒸气消毒可以灭活。在血清中30-32℃可保存6个月，-20℃中可保存15年。

二．HBV感染和复制过程

HBV可通过前S1和前S2抗原，吸附于肝细胞膜上，经细胞的胞饮作用进入肝细胞内，在胞质中脱去核壳，HBV DNA进入细胞核内，成为共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBV cccDNA在复制过程中，可以转录为不同大小的mRNA(3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb)，可以翻译各种病毒蛋白。3.5 kbmRNA不仅可以翻译HBV DNA多聚酶、HBcAg、HBeAg，而且可以作为逆转录模板，通过逆转录酶的作用，逆转录成负链DNA，以负链DNA作为模板，通过DNA多聚酶的作用，转录成正链DNA，与负链DNA一起组成新的双链HBV DNA。一方面可以再进入细胞核内，转化为新的cccDNA，补充细胞内的cccDNA库；另一方面与病毒蛋白装配成新的完整HBV，以芽生方式，从细胞膜上释放至细胞外，再感染健康的肝细胞，完成HBV的感染和复制过程。

三．乙型肝炎的发病机理和症状

乙型肝炎病毒不直接损害肝细胞,肝组织损伤是通过机体免疫反应所引起的，乙肝病毒只是利用肝细胞摄取的养料赖以生存并在肝细胞内复制。病毒复制的乙肝表面抗原乙肝e抗原和乙肝核心抗原都释放在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应,造成免疫过激或免疫低下，这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏，从而产生一系列临床症状。乙型肝炎病毒在感染肝细胞后,可改变肝细胞表面的抗原性,并刺激T细胞变成致敏淋巴细胞,体内也相应产生了抗肝细胞膜抗原的自身抗体,它们都攻击带有病毒的肝细胞,在清除病毒的同时,导致肝细胞破裂,变性和坏死,免疫反应正常的人一般表现为急性黄疸型肝炎,在恢复期中有足够的免疫功能清除体内病毒而获得痊愈.免疫功能过强者可成为重症肝炎,是因为大量的病毒被消灭的同时,广泛的肝细胞被破坏.如果体内特异性细胞免疫和体液免疫均有缺陷,循环T细胞减少,抗-HBs缺乏,因此不能完全清除病毒,抑制其复制,并且有部分肝细胞在致敏淋巴细胞作用下不断被破坏,而使病变持久不愈,形成慢性活动型肝炎.破坏轻微者为慢性迁延型肝炎;如果患者的T细胞功能很差,病毒可在细胞内自由出入,持续增殖复制,产生大量HBsAg,但肝细胞变性和坏死极轻微,则成为HBsAg的携带者（乙肝病毒携带者）。乙型肝炎的发病机理和免疫反应相互交织,错综复杂,预防乙型肝炎的最有效办法,就是了解它的传染源和传播途径。

人体感染乙肝病毒后，经4-24周潜伏期，即出现不同程度的临床症状及类型。大多数为无任何症状的隐性感染及仅有轻微不适的亚临床感染者，而出现明显肝炎症状的患者及成为慢性肝病毒携带者的仅为少数。乙肝患者的主要临床表现为肝区疼痛、肝脏肿大、黄疸、肝功能异常等。急性期一般持续1-2个月逐渐痊愈。但也有10-20%的病人可发展成慢性肝炎，其中少数发展成肝硬化或肝癌。

慢性乙肝的一般症状有：全身倦怠、手脚酸软、食欲减退、厌油腻、恶心、尿黄、腹泻及腹胀等。

一般HBsAg的携带者（乙肝病毒携带者）无症状。

四．乙肝病毒的标志物和检测

乙肝病毒最常用的血清学标志是: 乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(抗-HBe)、乙肝核心抗体(抗－HBc)。即"两对半"，或称乙肝病毒５项。乙肝病毒标志物(HBVM)以前俗称"两对半"，现指的乙肝病毒标志物已远远超过原来的范畴。因此,"两对半"概念已不适用于临床，已逐渐被摒弃。目前，乙型肝炎标志物包括了很多项指标，各项指标的意义又错综复杂，难以搞清；这些指标组合成许多的阳性模式，常使病人感到困惑。故这里介绍一种简便方法，只要将化验单对照一下下面的表,就能知道化验单的临床意义。乙肝病毒在感染人体后乙肝标志物变化有以下特点：　　

① 潜伏期：乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，或伴乙肝病毒脱氧核糖核酸聚合酶和乙肝e抗原(HBeAg)阳性。

② 急性期：HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBVDNAP、HBVDNA、前S蛋白均可阳性,乙肝核心抗体Ｍ型免疫球蛋白(抗HBcIgM) 高滴度，抗HBc滴度逐渐升高。　

③ 恢复期：HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBV DNA、前Ｓ蛋白等均转阴，抗HBcIgＭ滴度下降并消失，抗HBc持续高滴度，抗HBs滴度度逐渐升高，抗HBe可阳性。

因此,动态观察乙肝标志物有助于急性乙型肝炎的诊断,临床上应用以下两项标准或其中一项诊断急性乙型肝炎：①HBsAg滴度由阴性到阳性高滴度，再由高滴度到低滴度，消失后抗HBs阳转。②急性期抗HBc IgM滴度高水平，而抗HBc阴性或低水平。恢复期则相反。

HBV的分子生物学标记：　　

1.HBV CNA聚合酶（HBV DNAP) HBV DNAP位于HBV核心部位，具有逆转录酶活性，是直接反映HBV复制能力的指标，但由于操作繁复，一般不作为临床常规检查。

2.HBV DNA HBV DNA位于HBV核心部位，与HBeAg几乎同时出现于血液中，成为游离型HBV DNA，是HBV感染最直接、特异和灵敏的指标。在慢性HBV感染时刻整合到肝细胞基因组中，称为整合型HBV DNA.

目前医院检测HBV DNA的方法有斑点杂交及 PCR法。斑点杂交灵敏度较差但特异性较强，较为可靠。而PCR法较灵敏，但特异性较差。判断所测结果时应考虑到所用的检测方法本身的特点

五．乙肝的传播及预防

从医学常识上讲，乙肝病毒并没有想象中那么可怕，乙肝病毒主要是通过血液、体液传播，母婴传播和性传播，而不会通过呼吸道、消化道以及正常的社会活动给他人，因此，乙肝病毒携带者在日常工作学习和社交活动中，不会对周围人群构成直接危害。

我国的传染病防治法并未将乙肝病毒携带者纳入其中，他们有自由行动、工作、学习、生活的权利。但由于我们缺乏足够的乙肝传播和预防知识，对乙肝过分恐惧，对乙肝病毒携带者和患者存在盲目偏见、歧视和冷漠，导致他们无论是在求职、入学还是婚姻方面，都面临重重障碍和阻力，这派生出了很多的社会问题。周一超案就是此类例子。

乙肝病毒主要存在与肝脏和血液中，乙肝病毒只有进入人的血液才能造成感染，但不能穿透人体正常的皮肤黏膜进入血液中去，而必须通过破损的皮肤黏膜和血管才能进入血液。一般人在皮肤、黏膜都正常的情况下，通过日常活动接触和汗液不会传染乙肝。唾液中病毒也难以穿透正常人的口腔和胃黏膜，而且在胃里也容易被胃酸所破坏，所以乙肝病毒经消化道传染的可能性很小。

乙肝病毒传染途径概括为：

1.经由皮肤、黏膜的伤口；

2.经由带有HBV的注射针头、针灸针、纹身针、穿耳洞针、刮刀或牙刷等；

3.输入带有HBV的血液及血液制造剂而进入人体內。

　　所以预防乙型肝炎，必须提高警觉，防止带有病毒的血液及血液制品通过针头或表皮粘膜伤口进入体内。总之，良好的身体素质和防范意识是减小感染机率的最佳方案。

据临床观察，成年人的免疫系统比较健全，感染乙肝病毒后多数迅速自然痊愈，不转成慢性，而婴幼儿由于缺乏抗-HBs，感染乙肝病毒则很容易转化成慢性并长期携带病毒。乙肝在日常生活中传染的可能性并不大，像同学之间的一般接触、共餐、洗衣、同住一宿舍，均不会被感染。

郑州大学第一附属医院传染科一位副主任医师认为，如果肝功能正常，只是乙肝病毒的携带者，只要不做餐饮、幼教等工作是完全可以正常工作学习的。

鉴于中国乙肝病毒携带者数量巨大，一个更好而有效的办法则是乙肝疫苗的普遍接种。

六．乙型肝炎的治疗

目前治疗慢性乙型肝炎的药物很多，但尚未有一种药物能完全清除乙肝病毒。即目前还没有治疗乙肝的特效性药物。据J Gastroenterol Hepatol[1999，14(Suppl)：A230]载：美国Hollinger报告，乙肝病毒呈全球性分布，据统计，世界上大约有3.5亿HBV慢性携带者。每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。 有效治疗的目标是：①抑制病毒复制和清除病毒；②减轻症状；③减轻炎症，改善肝功能；④预防进展为肝硬化和肝细胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治疗慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒药、免疫调节、细胞因子、抗纤维化、反义寡核苷酸、核酶等。治疗有效的定义为，用非PCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的根本原因，因此抗病毒是治疗慢性乙肝的关键

在我国，慢性乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，其中抗病毒治疗是最主要和关键的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂。

1.干扰素

干扰素抗乙肝病毒的主要机理为：　　

（1）.诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态；　　

（2）.促进感染细胞I类抗原的表达，从而增强细胞毒性T细胞（CTL）对病毒感染细胞的作用，通过清除感染细胞或调动细胞内免疫而清除病毒。

自1992年α－干扰素 (INF－α)被批准用于病毒性肝炎治疗以来，大量治疗实践证明，其治疗病毒性肝炎疗效确切

2.核苷类似物

核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：

（1）.拉米夫定(lamivudine)近年来人们对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。拉米夫定治疗1年的临床研究结果显示，口服拉米夫定100 mg/d，服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90％；1年时，HBV DNA持续阴转率为80％。ALT持续复常率为60％,但HBeAg阴转率约为20％～25％。HBeAg血清转换率(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)为15％～20％。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦减轻。

（2）.泛昔洛韦(fanciclovir)国外一组多中心随机对照研究显示，泛昔洛韦125～500 mg,每日3次，治疗结束后（疗程16周），HBV DNA阴转率为70％， ALT恢复正常，但HBeAg阴转率较低。

（3）.阿地福韦(adefovir) 在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，研究者应用阿地福韦30 mg，每日1次，治疗53例慢性乙型肝炎病人，疗程为12周。67％病人血清HBV DNA阴转，ALT亦有明显下降。27％病人HBcAg阴转，20％出现HBeAg血清转换。阿地福韦的不良反应轻，但剂量超过30 mg/d时，可引起肾毒性，值得引起注意。推荐剂量为10 mg/d。

（4）.恩他卡韦(entacavir)为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV的研究中，其作用强于现有的抗HBV的核苷类似物。动物实验显示，HBV DNA可持续转阴，并可减少肝癌的发生。目前正在进行治疗慢性乙型肝炎的前期临床试验，初步结果证明，该药具有较强的抗HBV作用，亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，不良反应很轻。

3.免疫调节剂

免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。免疫调节剂可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，对提高人体的免疫功能十分重要。目前，用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子和中医中药等。

乙型肝炎为什么难治疗呢?

这主要是由于乙肝病毒的特性和乙肝的发病机理所决定的。乙型肝炎病毒小, 且分拆成表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg),分布在体液内及细胞内。乙型肝炎病毒本身并不致病, 但它可改变肝细胞膜的性质。使体内的免疫系统发生紊乱, 误把自身的肝细胞当做"敌人"来破坏, 而造成肝细胞损伤。即使你用抗病毒药物杀死了病毒,但自身的免疫功能仍会继续对肝细胞发生攻击。因此乙型肝炎比较难治愈, 除抗病毒治疗外, 还需进行免疫调节治疗。左旋咪唑涂布剂就是一种新剂型的非特异性免疫调节剂。

乙型肝炎临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。治疗上急性肝炎应强调早期卧床休息，至症状明显减退可逐步增加活动。慢性肝炎无需绝对卧床休息，宜动静结合，注意疗养。患者应根据当地医院情况，由医生根据病情合理用药，对慢性乙肝病人，尤其对病毒复制活跃者，应注重应用符合国情的抗病毒药物治疗治疗。

七．结语

有资料表明，乙肝的母婴传染率最高。父亲HBsAg阳性，其子女乙肝病毒感染的机率是20％，母亲HBsAg阳性，其子女乙肝病毒感染的机率是80％，目前预防的方法就是在小孩出生24小时内接种乙肝疫苗。从以上资料看出，我国防治乙肝任务的艰巨性和紧迫性。令人高兴和欣慰的是，今年，国家正式将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫。各行政企事业单位也在积极为员工注射乙肝疫苗，这样我国在2050年基本消灭乙肝成为可能！

参考文献

[1]. 徐杰明 .乙肝病毒和无知歧视究竟谁更可怕[J].北京：中国大学生，2003，11：14～15