传统中药的新面貌

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Dennis Normile

张岩译自Science,10 JANUARY 2003

　　亚洲政府希望大规模的筛选和临床试验能够揭开古老的中药疗法的秘密

　　东京——流行病学专家长期以来一直疑心，中国东南部癌症发病率低是由于那里的人们喜欢食用薏苡（车前子，一种类似玉米的禾本科植物植物），此地区的人们喜欢将薏仁作为饭食的成分，薏苡也是许多中药的关键成分之一。但没有人比药理学家李大鹏更确信薏苡的作用。李大鹏自1975年就开始从这种植物的种子中提取抗癌药物，20年后，研究取得了成果，他开发出抗癌注射药康莱特并得到了中国政府的上市批准，用于抗癌治疗并减少其它疗法的副作用。

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上海的李大鹏从传统中药中找到有效成分，研制出抗癌药康莱特。浙江康莱特药业公司图片



　　虽然科学家还不知道这种药物是如何起作用的，但是这种注射剂已经在200000名中国患者中得到应用，并且成为中国销量最高的抗癌药物之一。今年，美国FDA批准进行康莱特治疗非小细胞肺癌的II期临床试验，这是第一种在美国进行临床试验的传统中药药物，中国大陆、香港和台湾政府都希望它不是最后一种。这三个地区都在努力进行从中草药文献中描述的约10,000种植物中筛选药物的工作。他们除了寻找新的先导药物以外，还在研究中药疗法本身。

　　传统中药(Traditional Chinese medicine，TCM)研究还进入了这些地区的行政日程。香港特区行政长官董建华制定了一个10年计划，想将香港建设成为“世界中药中心”。目前香港政府正在资助18项中药研究，包括临床试验、开发质量标准、基础药学研究。去年，台湾总统陈水扁提议在5年里投资15亿美元来建设台湾的中药工业，不过具体的开支计划尚在审议之中，需要立法机构的批准。中国科技部已经把中药现代化作为当前5年计划的12项重点之一，投资360万美元用于在传统化合物和中药中筛选先导药物。

　　政府官员认为，这些努力是一种通过加大投资来促进国内生物技术的发展，进而从中药这种文化遗产中获益的途径。北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室负责人、化学家Yang Xiuwei（译注：无法核查到其中文姓名，该实验室历任主任也没有姓杨的，疑此处有错）说，“对中国来说，中药筛选是中国在新药开发中赶上西方的一条途径。”

　　目前正是时机，负责香港科技大学(HKUST)草药研究的生化学家S. D. Kung说，新一代受过西方培训的科学家渴望接受挑战，想“证明（传统中药的）疗效并使中药符合美国FDA的标准。”中国研究人员和政府都希望在西方对草药的兴趣日益增长时走在草药研究的前列。“这是我们的文化，”台北中央研究院农业生物技术学院主任杨宁荪说，“我们应该关注如何利用好它们。”

　　但是，讽刺的是，在西方对草药疗法和针灸疗法的兴趣日益增长的同时，亚洲公众开始更倾向于使用现代药物。根据香港政府在1999年统计的结果，只有22%的门诊是由中医师进行的。政府官员们认为在大陆中这个比例将更小。他们认为是安全性问题使人们拒绝使用中药。为了解决这个问题，香港正在制定法规来确保中药和中医的质量。新成立的香港赛马会中医研究院的负责人、微生物学家Edmund Lee说：“一旦管理系统就绪、我们的专业标准提升，我确信（中医药的）使用率会上升。”

　　目前，人们仍在争论这些政策是否有效、什么时候开始生效等问题。即使乐观主义者也认为要十年后这些努力才会在药物市场中得到表现。很多西方科学家仍然持有怀疑态度，其中一些人认为这些努力是被误导的。“根据传统中药文献寻找有效疗法或确定药物筛选植物经常是一厢情愿的想法，”斯坦福大学临床医学名誉退休教授和《补充疗法科学评论》杂志的编辑Wallace Sampson说，“那些对草药的经验主义观察是不可靠的、想像的、错误的和不恰当的。”他还说，即使能从中药中筛选出先导药物，也仅仅是巧合而已。


　　成功的例子


麻黄：性辛、微苦。发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿。



　　中药开发成功例子屈指可数。从中草药中提取并进入西方药典的第一个化合物是麻黄碱，它是一种类似安非他明的兴奋剂，1880年代，一个日本科学家从中草药麻黄中提取了这种化合物，用于治疗淤血。它是治疗支气管哮喘的减充血药的常见成分（麻黄作为非处方食品辅助剂经常被单独使用或和其它草药结合使用，是一种法律允许使用的中枢神经系统刺激剂，通常称为狂喜草（Herbal Ecstasy），但是由于一系列的副作用，一些国家已经禁止非处方使用此药，美国可能很快也会这么做(上个月由于死了100多人已经被停止出售)。）。



青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例



　　一个世纪后才出现另一个著名的来自于中药的药用化合物，但似乎要重要得多。1970年，中国科学家从青蒿中分离出一种叫做青蒿素的化合物，根据中药传统记载，青蒿用于治疗发烧，研究人员发现青蒿素能够杀死对氯喹有抗药性的疟原虫，最近欧洲和美国的科学家还发现青蒿素可能还有抗癌活性。虽然青蒿素给人类带来了巨大的好处，但是中国的研究人员却没有从中得到什么权利——除了炫耀他们的努力的权利。上海有机化学研究所的化学家、当年领导合成青蒿素的化学家周维善说，他们从来没有为研究所果的任何一部分申请专利。所以，中国研究者吸取教训不想再犯这种错误，当李大鹏在全世界推广康莱特时，浙江康莱特制药公司的子公司康莱特美国公司（位于盐湖城）的首席执行官John Harmer先生说“我们优秀的律师很快就申请了康莱特注射剂的加工专利和使用专利”。


黄芪：性温，味甘。补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌。



　　因为中国临床结果表明康莱特能够提高化疗效果并降低其副作用，例如疲劳、恶心、脱发等，美国的II期临床试验将使用康莱特和另一个化疗药物来治疗非小细胞肺癌。药物研发管线中的一个相近产品是从黄芪中提取的一种化合物，和康莱特相似，它能降低癌症化疗的副作用。台湾生化学家T. S. Jiang在十多年前就开始从黄芪中筛选有效成分。在传统中药中，黄芪用于治疗缺乏生命能力或“气”的病人，Jiang认为这和接受化疗的病人经常表现出无生气和体重降低等症状类似。

　　这种称为血宝PG2的化合物已经得到中国大陆的批准，用作癌症化疗的辅助治疗药物，并将在台湾进行III期临床试验。负责销售此药的台北美吾华(PhytoHealth)公司的总裁Jiang先生希望能找到合作伙伴，将此药物打入美国和欧洲市场。他说公司还在研究从传统上用于减轻关节炎症状的中药中提取一种药物。


　　全速前进

　　这三个地区的科学家希望，通过现代的筛选技术，能够使中药新药数量从零星变成源源不绝／最大规模的开发项目是香港科技大学的生物科技研究所(BRI) 1999年在政府、香港赛马慈善信托基金和其它地区性慈善机关和私人公司的支持下斥资1600万美元建立的的中药高通量药物筛选中心。中心集中力量进行神经系统疾病的药物开发，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化、糖尿病性神经病等。BRI的研究项目负责人Catherine Wong先生说“之所以选择神经学疾病是因为目前这种疾病还没有一种好的治疗方法，并且HKUST已经募集了一批神经学专家。”

　　中心花了3年时间安装设备、开发自己的分析方法，然后开始筛选草药粗提取物、活性成分和具有生物活性的纯净化合物。Wong说，选取筛选某个植物的原因，“主要是根据大量中药文献中记录的临床经验”。她说已经有了一些有希望的对象，并得到了“大型制药企业和生物技术公司”的兴趣，但拒绝透露细节。北京大学医学部的Yang说他们已经申请了至少一个应用专利，但在谈论筛药的努力时也同样谨慎。

　　中国的科学家认为，从传统中药中能够筛选到有用的先导药物，这并不让人意外。但是一些草药专家认为筛选是误入歧途的，传统中药的治疗效果依赖于多种草药的联合作用。他们认为筛选可能会产生负面结果。“仅提取草药的某些成分可能会丧失中药的疗效并有可能产生严重副作用，”北京中国中医研究院中药研究所的研发负责人Bian Baolin说。

　　传统中药疗法在西方还存在着信用差距，因为对这些药物的描述都是基于一些佚事和临床观察，而不是基于随机、双盲和有安慰剂对照的临床试验。英国Exeter大学替代医学教授Edzard Ernst及其香港中文大学(CUHK)的同事考察了中国大陆杂志中2000多篇临床试验报导，他们发现这些文章普遍存在漏洞，“他们所宣称的随机试验几乎都是不严密的，因为他们没有对照组，” Ernst说，“我们非常失望。” CUHK的临床肿瘤学家Tony Mok说，西方临床试验的记录也没有好多少，虽然这几年来美国和欧洲进行了上百次临床试验，但“仅有一两个试验能有资格在高质量、同行评议的杂志中发表。”


香港大学的高通量药物筛选中心每个星期研究数以千计的化合物，从中寻找中药里的生物活性成分。香港科技大学生物科技研究所图片



　　Mok和他在香港中文大学的十多名同事希望能够填补某些丢失的数据。他们正在进行20项随机、双盲、有安慰剂对照的中药和针炙临床试验，还有十多项类似的试验在计划中。这些试验集中于经常用中药治疗的疾病：哮喘、失眠、药物依赖、阿尔茨海默氏症、骨质疏松症等。Mok说：“这些试验是由正规临床医师和研究人员领导的。”与中心的大多数主要研究人员一样，Mok在国外受过训练，于加拿大Alberta大学获得医学博士学位，在多伦多玛格丽特公主医院做过肿瘤学临床工作。他说：“传统的中药医师没有受过进行现代化临床试验的训练。”

　　为了保证一致性，大多数的试验将使用普通的中药药方。但Mok的试验为传统方法提供了更大的发挥余地。其中一项试验是使用中药来减轻化疗带来的副作用，另一项将中药与化疗结合治疗肺癌。所有的病人都不仅由一位肿瘤学家诊视，也接受一位中医师的诊视，中医师将为每个病人开独立的药方。然后，病人将根据编号或者接受真正的中药治疗，或者服用安慰剂，这个编号只有一位药剂师知道。每位病人的反应都用FDA认证的癌症试验标准衡量办法进行分类。Mok希望这“能够维持较高质量水准，使我们能在主流科学杂志上发表成果。”


　　更高的标准

　　正在试验传统中药效果的人，不仅仅是学术研究人员。明年，台北Cathay生物技术公司(Cathay Biotech Co.)将进行一项FDA批准的II期临床试验，用一种15种草药混合物中提取的物质治疗乙肝。Cathay的首席执行官Winston Town说，这种从多种草药中提取的物质是经过十年研究发现的，主要研究工作在中国大陆完成。中医药文献中描述的一种药物被发现可以治疗病毒感染，Cathay的科学家以此为基础对成分进行分离，以不同的混合物在人身上进行试验，直至得到标准配方。这种可以通过胶囊口服或注射的提取物，自1996年来就在中国大陆用于临床。FDA试验将是随机、双盲、有安慰剂对照的。

　　Cathay的做法避免了两个问题：专利纠纷和质量控制。许多草药临床试验都受到这些问题的困扰。许多中药都不是新发明，不能申请专利，因此企业缺少动力来投资进行临床试验、验证效果。Town说，Cathay发明了一种新的、非显而易见的药物组合并为之申请了专利，这种组合未见于任何传统文献。还有4项有关处理技术的专利正在审理中。Cathay还可能解决第二个大问题：中药原材料和最终成品都有化学描述，从而保证产品的质量始终如一。

　　质量控制仍然是一个大问题，困扰着中药、药方甚至中医药的医疗实践活动本身。中医药的支持者说，中医药之所以在亚洲失去人气，更多地是因为标准管理松散，而不是草药本身的问题。香港中文大学一位研究中药药理学的药理学家Ge Lin说：“我认为香港大多数科学家都认为（中医药）有效。问题在于实践。”

　　Ge和其他人认为，缺乏稳定性的管理导致中药质量参差不齐，出现缺乏根据的所谓秘方、没有行医资格的医师、药物中有意无意的掉包和掺假，有时造成严重后果。香港科技大学的Kung说：“市面上有很多假（中）药。”


薏苡：性味甘、淡，凉。渗湿利水，益脾和胃，宁心安神



　　香港正在推动以法规来恢复当地和全球对传统中草药的信任。从今年开始，无执照者不准开中药处方，中医需要进行培训并通过考试。草药药剂师同样将很快需要获得许可执照。在新的中医委员会的建议下，31种有潜在毒性的草药只能在处方中使用。委员会还在研究对草药粗品和方剂进行质量控制的方法。澳大利亚西悉尼大学健康科学助理教授Alan Bensoussan说，“香港开始制定法规来管理中药。”

　　中医研究所的Lee说，筛选、试验和规范管理将使传统草药具有现代科学所需要的严密性，这在今天尤为重要，因为草药研究的竞争越来越激烈，不仅在大陆、香港和台湾这三个地区，北美和欧洲对草药的研究也越来越热。Lee说：“只要进行科学的新药研究，都必然会产生新的知识、新的分析技术和新的质量控制方法。关键是这个新的草药方剂应该符合常规医药的安全性和疗效标准。”

附Science,2 May 2003的读者来信，张岩译：

[B]传统中药研究[/B]

Tianhan Xue, Rustum Roy

　　在Dennis Normile的关于传统中药(TCM)的文章中("The new face of traditional Chinese medicine,"science, 10 Jan., p. 188)引用了Wallace Sampson先生的话，“根据传统中药文献寻找有效疗法或确定药物筛选植物经常是一厢情愿的想法。那些对草药的经验主义观察是不可靠的、想像的、错误的和不恰当的。即使能从中药中筛选出先导药物，也仅仅是巧合而已。”但是作者并没有引用任何文章来支持这种观点。

　　这种泛泛的、没有证据证明的观点对没有偏见地进行传统中药研究是有害的。最近许多研究都证明了TCM草药方剂的安全性和疗效。并且，这些研究还表明这些中药疗法能够在常规西方疗法无效或效果有限的疾病中发挥效果。例如，日本进行的一个随机、非盲、有安慰剂对照的临床试验表明，利用7种中草药提取成分制备的草药小柴胡汤能够预防肝硬化转化为肝癌，这是第一个具有这种效果的药物。英国进行了两个双盲、有安慰剂对照的临床试验，评价利用10种中草药制备的草药Zemaphyte治疗某种皮肤病的效果，在两个试验中，药物在治疗严重的、广泛传播的对常规激素治疗有抗药性的特应性湿疹方面表现出让人印象深刻的疗效。

　　另外，我们应当指出，不是只有草药狂热者才认为筛选使中药研究误入歧途。一些接受西方训练的科学家很早就认为传统中药经常是多种成分协同相互作用的结果，在上面提到得例子中，试验数据表明多药构成的方剂(验方)比方剂中每种单一成分疗效好，这对化学家来说已经不是一个新观点。研究小柴胡汤的科学家认为，很难利用每种成分的效果来解释方剂的疗效。试验的初步结果还表明Zemaphyte中的每种草药都没有疗效，只有将这10种草药一起使用才能表现出临床效果。这表明，在中药研究中通过分离单一生物活性化合物来进行简化研究并不总是有效的。

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