长效干扰素：聚乙二醇干扰素

清照

马慧 王豪


　　一、聚乙二醇及聚乙二醇-蛋白结合物的特性

　　聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是一个以—CH2CH20—为基础结构的大分子的线性多聚体，常用来进行蛋白质的修饰。PEG与蛋白的共价结合称为聚乙二醇化，通过控制PEG与蛋白质的比率在某种程度上可控制聚乙二醇化的程度。通过聚乙二醇化（pegylation），可改变蛋白质生物物理特性，包括大小、疏水性及电荷等。Carpenter等研究了给狗静脉注射PEG（相对分子质量4.0×103）后的生物相容性（毒性及生物蓄积性）。每天重复注射PEG，剂量达90mg/kg，不能检测到毒性或蓄积作用。用14C标记的PEG来确定分子量4.0×103的PEG的排泄途径。静脉注射后24h内，该多聚体的大部分从尿中排泄。

　　聚乙二醇化蛋白质有以下特点：(1)增加溶解度和稳定性：蛋白质与水溶性PEG的共价结合在生理pH值时可增加其溶解度。(2)改变药代动力学：PEG-蛋白结合物最显著的特性是延长了体内循环的时间，即与器官、细胞接触的时间延长。PEG也可以保护蛋白，减少蛋白质分解。已经证实多聚体-蛋白结合物越大，其系统清除率越慢。(3)改变免疫原性：许多有治疗价值的酶因不是人类蛋白而对人有免疫原性。这些酶经PEG修饰后，可使免疫原性减少或消失。在聚乙二醇化的IFN-β中观察到与非修饰的蛋白质相比，高度PEG修饰的IFN-β降低了免疫原性。

　　二、聚乙二醇干扰素

　　聚乙二醇干扰素（pegylated inter-feron）即将α-干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子形状可以是线性的，也可以是分支的。例如美国先灵公司生产的聚乙二醇干扰素（PegIntron）分子量为1.2×104，分子呈线性。而瑞士罗氏公司生产的聚乙二醇干扰素（PegaSys）分子量为4.0×104，分子为分支状。当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解。体外研究证实，α-干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，其理化性质越稳定，半衰期越长，但α-干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应当是两者的平衡，即在保持干扰素原有的生物活性的基础上，尽量加大聚乙二醇的分子量，延长其半衰期。目前已经进入临床试验阶段的两种聚乙二醇干扰素，均为每周给药1次，故称之为长效干扰素。药代动力学研究证实在给药后，聚乙二醇干扰素吸收速度较普通干扰素慢，但3～4h后，也能达到有效抑制丙型肝炎病毒的血浓度。聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为40～100h，而普通干扰素仅为4h左右。在用药168h后，聚乙二醇干扰素仍能维持较高的血浓度，因此可以每周1次给药。我们知道，由于丙型肝炎病毒的动力学特点，其HCV RNA的复制很快。干扰素治疗时需要维持恒定的血药浓度以发挥最大的病毒抑制作用。普通干扰素一般为隔日1次给药，给药后血药浓度迅速达高峰，并导致一些不良反应。用药后24h和给药的间歇日，血药浓度降至很低，病毒重新开始复制，这就是普通干扰素的“峰-谷”效应。聚乙二醇干扰素每周虽然只给药一次，但在给药后的1周内，血中可维持恒定的干扰素浓度。因此对病毒的抑制作用也是持续性的，而非间歇性的，不存在普通干扰素的“峰-谷”效应，这是聚乙二醇干扰素疗效优于普通干扰素的主要原因。研究发现聚乙二醇干扰素的代谢与普通干扰素也不尽相同。普通干扰素70%以上经肾脏代谢，而聚乙二醇干扰素只有30%经肾脏代谢，其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。肝硬化时的药代动力学特点同正常人类似。聚乙二醇干扰素的副作用也同普通干扰素类似，主要表现为流感样症状、白细胞、中性粒细胞和血小板减少，少数可有精神症状等。不良反应的严重程度同聚乙二醇干扰素的剂量相关。如PegaSys的单次剂量超过270μg或PegIntron的单次剂量超过2 μg/kg体重时，不良反应明显增强。除此之外，聚乙二醇干扰素常见注射局部的不适或炎症，如红肿、痛等，但不严重，大多可以很好地耐受。干扰素的聚乙二醇化还可以降低免疫原性。文献报道应用聚乙二醇干扰素后诱导产生的干扰素中和抗体比率同普通干扰素基本一致。聚乙二醇干扰素独特的药代动力学特点，具有很大的临床意义。便利的每周1次给药可使患者具有更好的依从性。在两次给药期间保持恒定的抗病毒压力，导致更持久地病毒应答。在治疗初始的病毒减少，治疗结束时病毒应答及持续病毒应答率，聚乙二醇干扰素均显示出更好的治疗效果。

li19740307

目前上海瑞金医院已应用该药,据我的朋友说疗效不错,而且经肝穿刺检查,使用前后肝脏组织无任何损伤,请同志们将其他使用该药的医院公布,以利信息交流

[此贴子已经被作者于2003-12-13 10:00:40编辑过]

劲草

价格如何呢?
我已经承担不起了!!!

swbug

多少钱一个疗程！适应那些类型的病人？

天狼星

罗氏公司这种药我听说有人参加了试药，效果到目前为止很好。目前用于丙肝治疗。
派罗欣®是长效干扰素，它是用聚乙二醇分子结合在干扰素上以增加在体内的循环时间。聚乙二醇分子的大小，分枝状或线状的结构以及它与干扰素之间的链接键将决定它在体内能被持续吸收及缓慢清除等特性，所以只需每周注射一次就能持续保持干扰素在体内的生物活性，从而抑制肝炎病毒。同时减少注射次数也降低了干扰素不良反应的发生率。因此，长效、安全、方便是派罗欣®比较目前标准干扰素最具有优势的特点。

以下引自拉米夫定http://www.hbvhbv.com/forum/dispbbs.asp?BoardID=13&replyID=245048&id=287600&star=1&skin=0

长效干扰素派罗欣
《中国医学论坛报》

　　聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）是将聚乙二醇（PEG）共价结合于干扰素而形成。这种改进使干扰素的药代动力学得到明显改进，疗效显著提高。
　　罗氏公司研发的聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）（PEG-IFNα-2a，派罗欣）是目前最先进的第二代PEG干扰素，对不同基因型丙肝均有一定疗效。聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合已成为慢性丙肝的最佳治疗方案。以下报道摘自美国第53届肝病年会和第16届日本艾滋病会议。
PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗HIV合并HCV血友病者
当HIV合并HCV感染时，丙型肝炎的进展十分迅速，因此，普遍认为早期治疗HCV感染是十分必要的。第16届日本艾滋病学术会上报告了PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗HIV合并HCV感染的血友病患者的临床试验结果。（日本《医学论坛报》2003,36:1）
　　菊池等人首先用普通干扰素（IFN-α）对16例患者进行了为期24周的治疗，有效率仅为25%。另外16例采用利巴韦林和IFN-α-2b联合治疗，6个月后有效率为41.7%，但有7例出现严重贫血。
　　自2002年3月起，菊池等人用PEG-IFNα-2a 180μg/ml qw联合利巴韦林800mg治疗了CD4细胞数在200/mm3以上的6例患者。治疗24周后，如有效则可持续治疗至48周。
　　6例患者中，HCV 1b型4例，经治疗后在第8周和第16周HCV RNA在检测界限值以下；HCV 1a和3a型各1例，分别于第4周和第8周HCV RNA降至检测界限值以下。5例出现粒细胞减少，1例发生贫血、血小板减少合并细菌性肺炎。
　　研究者认为，PEG-IFNα-2a联合利巴韦林，即使对病毒负荷量高的HCV 1b型患者也有一定疗效。（李晓吉译）
PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗慢性丙肝EVR可预测SVR
巴西学者Brandao等报告，HCV基因1型慢性丙肝患者予PEG-IFNα-2a（40KD）联合利巴韦林（RBV）治疗，可获得早期病毒应答（EVR），并可根据EVR预测持续病毒应答（SVR）情况（Hepatology 36(4):805）。
　　220例均经组织学证实为慢性丙型肝炎患者，HCV RNA（+），ALT异常。随机分组，基因1型者采用PEG-IFNα-2a 180μg qw联合RBV 800mg qd 治疗24周或48周；基因2/3型者采取同样方法治疗24周。所有患者治疗后随访24周。12周时血清HCV RNA转阴或较基线HCV RNA下降2个log值为早期病毒应答（EVR）。结果显示，基因1型者EVR为72%，HCV RNA(-)的EVR为64%；基因2/3型者EVR为94%，HCV RNA(-)的EVR为95%。
　　这些中期资料证实了先前报道的EVR与PEG-IFNα-2a（40KD）联合RBV治疗之间的显著联系，即使在基因1型感染的患者中也有所体现。EVR预测SVR将进一步得到评价。（李俊译）
PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗HCV 4型慢性丙肝
　　沙特阿拉伯Shobokshi等人报告，对东地中海地区流行率很高的HCV基因4型慢性丙肝患者予PEG-IFNα-2a单独或联合利巴韦林（RBV）治疗，病毒应答率显著提高（Hepatology,36(4)797）。
　　120例基因4型HCV感染者随机分为2组，A组给予PEG-IFNα-2a 180μg/0.5ml qw联合RBV（400mg 2/d）；B组仅给予PEG-IFNα-2a（180μg/0.5ml qw。两组疗程均为48周，随访24周，治疗前后监测ALT、HCV RNA及进行肝病理学检查。治疗结束时（48周）的病毒应答率A组为67%，B组59%；生化应答率A组为80%，B组42%。PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗的A组病毒应答及生化应答均明显高于单用PEG-IFNα-2a的B组。（李俊译）
PEG-IFNα-2a治疗HBeAg（+）难治性乙肝患者

　　澳大利亚Cooksley等报告，难治性HBeAg（+）的慢性乙肝患者用PEG-IFNα-2a治疗可提高应答率（Hepatology,36(4)372）。
　　HBV DNA高滴度、ALT低水平的HBeAg（+）难治性慢性乙肝患者，对传统的IFN-α及拉米夫定治疗疗效差。已证实PEG-IFNα-2a治疗难治性丙型肝炎（如HCV基因1型或伴肝硬化）者，疗效优于传统的IFN-α。
　　研究者选择154例成人HBeAg（+）慢性乙肝患者，随机分为4组，分别为：IFN-α2a 4.5MU，肌注，3/w；PEG-IFNα-2a分别为90μg、180μg和270μg，qw。共治疗24周，停药后随访24周。治疗后HBV DNA阴转、HBeAg阴转及ALT复常为疗效评定指标。结果：随访结束时（第48周），HBeAg及HBV DNA阴转、ALT复常的联合应答率PEG-IFNα-2a组25%，IFN-α2a组为12%。初步分析认为，一些传统的判断疗效的相关因素如治疗前ALT的水平，可能不适用于PEG-IFNα-2a，治疗ALT低水平（≤2×ULN）及HBV DNA高滴度（≥8log10C/ml），HBV DNA阴转率PEG-IFNα-2a组和IFN-α2a组分别为25%和17%，HBeAg阴转率分别为44%和17%。本试验结论是，PEG-IFNα-2a治疗难治性肝病的疗效优于IFN-α2a。（万华译）

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sunlin

大概2700元一支,一周一次. 你是丙肝患者?

sunlin

大概2700元一支,一周一次. 你是丙肝患者?

松鹤月

太贵啦！甚麽时候能少个零啊！

夹板丸子

我听说过这种药,据不可靠消息,好多人用了此药已经转阴了!!!

yqsheng

我都有点糊涂了
这个干扰素到底是治乙肝的还是丙肝的
还有27000一次，一周一次，但要用多少周啊？