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熊脱氧胆酸在慢性肝病中的应用及机制  
  
    熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid UDCA）为亲水性胆汁酸，具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用，是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，已广泛地用于临床各种肝病治疗，取得了较好的疗效。本文就UDCA在慢性肝病中的临床应用和机制作一综述。

    熊脱氧胆酸〔3α、7β－二羟基、5β－胆烷酸〕是一种二羟胆酸，占正常人总胆汁酸池的3％。1957年，UDCA作为一个利胆药开始用于临床。1961年Ichida首次报道UDCA治疗慢性肝炎有效。1975年，Makino等报道UDCA可治疗胆固醇性胆结石。1985 Leuschner报道UDCA能降低慢性肝炎病人血清中的转氨酶。此后，大量的临床研究证实UDCA确实对一些慢性肝病具有治疗作用。本文就此作一综述。

1．UDCA在慢性肝病中的应用及疗效：

1．1          原发性胆汁性肝硬化（Primary bile cirrosisBC）

    PBC是一种慢性进展性的胆汁淤积性肝病，由自身免疫反应引起,主要影响中年妇女。以广泛肝内小胆管炎性破坏、肝纤维化和肝硬化；血清碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶和胆红素显著升高；抗线粒体抗体阳性等为主要特征。

    Gooulis [1]对既往UDCA治疗PBC的一些随机对照研究进行mata分析，发现UDCA治疗可改善PBC病人皮肤搔痒症状和显著地降低血清胆红素、碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转肽酶，但对血清白蛋白和凝血酶原时间作用不明显。该研究认为UDCA治疗不能明显降低肝移植率、重要并发症的发生率和延长生存期。

    最近一些随机对照研究, 它们在UDCA治疗前后都进行了肝活检，证实，UDCA能阻止或部分阻止PBC的进展、降低肝移植率和延长生存期 [2][3][4]。如Corpechot [5]等证实UDCA治疗可以明显延缓PBC病人的肝纤维化进程。他们对UDCA治疗PBC病人进行了随机、双盲对照研究，着重评估了它对病人肝组织学的影响，共研究了162对肝活检标本，结果显示：UDCA治疗组PBC的进展率较安慰剂组低4倍，（分别是7％/年和34％/年），UDCA治疗使早期病人肝组织病理稳定的可能性是76％，而安慰剂是29％。

    为了提高疗效，人们也一直在探索将UDCA与其他药物联合来治疗PBC。Almasio 等[6]进行了一项为期三年的多中心、随机、双盲对照试验，分两组，单用UDCA和UDCA＋秋水仙碱联合治疗。他们认为与单用UDCA治疗相比，联合治疗可明显降低组织积分和阻止PBC的进展。但也有一些研究认为UDCA与氨甲喋啶或秋水仙碱的联合其疗效并不高于单用UDCA的疗效[7][8]。另外，有学者认为UDCA与强的松或强的松＋硫唑嘌呤的组合可明显减轻肝组织的炎症，尤其是对单用UDCA不能取得满意疗效或合并有自身免疫性肝炎的患者[9]。

    目前认为UDCA是治疗PBC的首选药物，因为它不仅能减轻症状、显著降低胆红素等的生化参数和减轻肝组织的炎性变化，更重要的是它能延长病人的生存期。

1．2  原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC)：

    PSC是一种罕见的胆汁淤积性疾病，表现为肝内外胆管的狭窄和扩张。早期进行的随机对照研究认为，UDCA治疗不仅能明显降低PSC患者的血清胆红素等指标而且可减轻肝组织的炎症。最近Lindor [10]等对UDCA治疗PSC进行的一项大规模前瞻性、随机、对照研究（包括105个病人，平均随访2.2年，UDCA剂量是15mg/kg）显示：尽管UDCA治疗可使PSC病人肝功能恢复正常，但不能明显减轻病人症状和肝组织炎症。van Hoogstraten[11]报道了UDCA＋糖皮质激素联合治疗PSC的随机双盲对照研究，发现联合治疗并不能明显提高疗效。Gilger等认为，对有狭窄的PSC病人，进行内镜＋UDCA治疗能改善病人的预后[12]。因此，UDCA治疗可使PSC患者受益。

1．3  妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）：

    是一种罕见的疾病，发生于妊娠的第九个月。以皮肤搔痒和黄疸为特征，伴较高早产和死胎风险。ICP的确切原因尚未明。在ICP病人中，孕妇血清和尿中结合型胆汁酸和硫酸孕酮代谢产物明显高于正常孕妇。UDCA治疗可降低ICP病人血清和尿中的胆汁酸和孕酮。

    Palma 等[13]对UDCA治疗ICP进行了随机双盲对照研究，他们的研究包括15例病人，治疗组8人，安慰剂组7人。治疗组搔痒和肝功能都明显的改善，所有8例病人都在预产期生育，安慰剂组7人，5例早产，一例死胎。UDCA治疗组，母子都未见不良反应。最近Berkane N[14]报道了19例ICP病人接受UDCA治疗的情况，其中14例临床症状改善，11例肝功能改善，2例恶化。目前认为，UDCA治疗ICP是有效的，其安全性尚须更大样本的随机双盲对照试验来证实。

1．  4  囊纤维化合并慢性肝病（ liver disease associated with cystic fibrosis）：

    脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等是囊纤维化（CF）常见的并发症。Nousia-Arvanitakis [15]对UDCA治疗CF合并慢性肝病进行了长期的研究。他们对70个病人进行了为期10年的观察，发现UDCA（20mg/kg）治疗可抑制超声下结节性肝硬化的形态改变，使肝功能恢复正常和预防食道胃底静脉曲张破裂出血。更重要的是可使局灶性肝硬化的多灶性和多结节性改变（超声下）逆转。因此认为UDCA治疗可改变CF相关肝病的自然病程。

    Colombo [16]报道了UDCA治疗CF合并慢性肝病的一项随机、双盲、多中心研究，包括55个病人，UDCA剂量是15mg/kg，疗程为一年。发现与对照相比，UDCA治疗可明显改善CF合并慢性肝病的临床和生化指标。另一个为期2年的前瞻性研究证实UDCA〔20mg/kg〕可明显减轻肝组织的炎症[17]。因此，UDCA治疗可明显改善CF合并慢性肝病病人的预后。

1．5  移植物抗宿主病合并肝病〔graft versus host disease（GVHD）of liver〕：

    由GVHD引起的肝病主要表现是胆汁淤积、类似于PBC。环胞素A、甾体激素和硫唑嘌呤联合治疗，对GVHD病人的有效率是50－80％。然而，GVHD合并肝病对这种联合治疗反应很低。有报道发现UDCA与免疫抑制剂联合治疗GVHD合并肝病可明显提高疗效。

    另有研究认为UDCA可抑制异物排斥性疾病和急性GVHD的形成[18]。因此，UDCA在预防和治疗移植物抗宿主性肝病中可能起着重要作用。

1．6          UDCA治疗各种肝炎

1．6．1  慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C)：α－干扰素仍是目前唯一对慢性丙型肝炎有效的药物。但仅25％病人出现持续的生化和血清学反应，且治疗停止时，病人常有ALT和HCV－RNA的反复。目前国外常用的治疗方案是：6MU肌注每周三次，持续6－12个月。

    一些随机双盲对照研究认为：UDCA与α-干扰素联合治疗不能增加对HCV－RNA的清除率[19][20]。但最近有文献报道UDCA治疗可预防HCV的复发。Porcaro [21]对用UDCA治疗来预防HCV复发进行了研究，方法是将α－干扰素治疗12个月，获得完全反应的20个病人随机分成2组，一组服UDCA（300mg bid），另一组服安慰剂治疗12个月。结果发现：UDCA治疗组复发率明显低于安慰剂组。Kiso[22] 的研究也得到了相似的结果，他们对α－干扰素＋UDCA治疗慢性HCV进行了随机对照研究，方法是：80个病人随机分成两组，一组单用干扰素治疗24周（W），前两W，6MU每日肌注，后22W，每W三次，另一组干扰素治疗相同，加口服UDCA600mg/d, 48W。发现24W治疗后，两组ALT正常率和HCV－RNA清除率无明显差异，但在干扰素停止治疗24W后，两组HCV复发率有明显差异，安慰剂组59％，病人HCV－RNA定量再次明显升高，治疗组16％，病人HCV－RNA定量仍保持低水平。

    因此，UDCA作为一个预防HCV复发的辅助抗病毒药，其疗效值得进一步的大样本随机双盲对照研究来证实。

1．6．2  酒精性肝病(alcocholic liver disease;ALD)：是发达国家肝硬化的重要病因。戒酒是阻止病情发展的关键，无特效治疗方法。研究证明肝线粒体是乙醇毒性的主要靶位[23]，长期喂食乙醇的大鼠，发现在应激间期，其线粒体电子传递和产能有缺陷，另外乙醇可选择性地耗竭线粒体内谷胱甘肽和损伤线粒体的DNA。细胞培养实验证实，乙醇可明显诱导大鼠肝细胞凋亡，但加入UDCA共孵育后凋亡受到了明显抑制 [24]。提示UDCA对酒精性肝病似乎有保护作用。UDCA对酒精性肝病的临床疗效还有待进一步研究。

1．6．3 非酒精性脂肪性肝炎（none alcocholic steatohepatitis;NASH） 是指病人无酗酒史，但肝组织学呈现与酒精性肝类似的变化，如：肝细胞脂肪变性、小叶和门脉区炎症、Mallory小体形成，肝纤维化乃至肝硬化。NASH正日益成为肝功能异常的常见原因，诊断的金标准是进行肝活检，目前尚无有效治疗手段，因此减轻体重、控制血糖及尽量消除其他能引起肝脏损害的医疗行为是为主要防治措施。 Sorrell MF[25]认为除非病理证实肝组织有坏死性炎症损害或纤维化，否则不宜进行药物治疗。他们使用UDCA（15mg/kg）对NASH进行治疗，发现治疗能使肝功能恢复正常，但病理上改善不明显。因此对于确诊了NASH的病人应进行密切随访。UDCA治疗对于NASH的疗效还有待确认。

2．  UDCA治疗肝病的机制：UDCA治疗肝病的机制尚未完全阐明，可能与下列作用有关。

2．1 利胆作用：UDCA可通过以下机制来促进胆汁酸分泌。〔1〕与疏水性胆汁酸相反，UDCA能增加胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶的活性，促进肝细胞合成胆固醇，而且还可促进胆固醇7α位的羟化，这是胆固醇转变成胆汁酸的限速步骤，由此增加胆汁酸的分泌[26]。（2）UDCA可通过插入携带转运蛋白的囊泡到胆小管膜而刺激分泌。这个过程由细胞外钙离子和蛋白激酶C（PKC）组成的复杂网络调控。如在原代培养的鼠肝细胞，牛黄熊脱氧胆酸（TUDCA，UDCA的衍生物）能诱导肝细胞外钙离子持续升高，刺激肝细胞持续的分泌胆汁酸。TUDCA还能诱导PKC的α异构体转位到细胞膜，和激活膜相关PKC，促进肝细胞分泌胆汁酸。（3）UDCA可促进丝列原激活蛋白激酶的激活，增加胆小管胆汁酸的分泌，这一作用与PKC无关[27]。

2．2 细胞保护作用：胆汁淤积性肝病主要是由疏水性胆汁酸即鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸积聚引起。这些物质既然通过“去垢作用”引起肝细胞坏死，也能诱导肝细胞凋亡。UDCA的细胞保护作用包括：（1）通过刺激受损的肝细胞分泌胆汁酸和竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收，从而使UDCA成为血清和胆汁中的主要胆汁酸。由此显著抑制疏水性胆汁酸盐诱导的鼠肝细胞凋亡和坏死。〔2〕UDCA通过竞争性的取代细胞膜和细胞器上的毒性胆汁酸分子，阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的直接损害。（3）UDCA通过与膜非极性结构域结合，UDCA结合物吸附于膜的脂－水相界面，从而维持膜极性的稳定和阻止疏水性胆汁酸对膜的损害。

2．3  抗氧化作用：疏水性胆汁酸盐能激活Kuffer氏细胞，致其分泌活性氧（ROS）。ROS可通过脂质过氧化作用致肝细胞膜损害，UDCA可抑制由疏水性胆汁酸引起的Kuffer氏细胞激活，另外，UDCA能增加肝细胞内谷胱甘肽和巯基蛋白水平，而保护肝细胞免受氧化剂的损伤，因此，UDCA可作为一个抗氧化剂[28]。

2．4  抗凋亡作用：广泛的肝细胞凋亡是胆汁淤积性肝病的主要特征之一。原代大鼠肝细胞与脱氧胆酸（DCA）孵育6时，可诱导明显肝细胞凋亡，当同时加入UDCA时，可使肝细胞凋亡的数量减少80％。鼠在体实验也证明了这一点，当给大鼠喂食疏水性胆汁酸一段时间后，可诱导明显的肝细胞凋亡，而同时加喂UDCA时，肝细胞凋亡显著减少。UDCA不仅可抑制DCA诱导的肝细胞凋亡，还可抑制由乙醇、FASL和TGF－β等诱导的凋亡。提示UDCA具有广普的抗凋亡效应，维持线粒体膜的稳定和抑制线粒体膜通透性通道的形成是其抗凋亡的主要机制[24][28]。

2．5免疫调节作用：在PBC和肝外胆汁淤积的病人，肝细胞和胆管细胞HLAⅠ和Ⅱ类抗原的表达增加。鹅脱氧胆酸和其他疏水性胆汁酸可直接上调MHCⅠ和Ⅱ基因。UDCA可通过取代肝细胞表面的疏水性胆汁酸和降低其在胆汁酸池中的比例而下调MHC基因。有报道UDCA可激活糖皮质激素受体（GR）并将这些受体从胞浆转运到胞核内。而激活的GR能调控不同的靶基因的表达。UDCA能通过激活GR受体，抑制γ－IFN诱导的MHCⅡ类分子启动子的激活。因此，UDCA可抑制疏水性胆汁酸诱导的MHCⅠ、Ⅱ类分子的表达。UDCA治疗的PBC病人，其HLAⅠ和Ⅱ类分子的表达水平明显降低，由此减少了CTL细胞对自身组织的损伤[27]。

    除了对MHC基因作用外，UDCA还能抑制IG和外周血单核细胞因子过量分泌。PBC病人大多有抗脂质A抗体IgM增高，这是一种内原性毒素，具有很强的免疫原性。这种抗体多聚集于PBC病人的胆管内皮，UDCA可通过抑制IgM的产生而减轻胆管细胞炎症。UDCA治疗还可减少PBC病人门脉区嗜酸性粒细胞的浸润、并抑制其脱颗粒。