靶向药物的思考

天狼星

以糖蛋白为载体，结合抗病毒药，然后直捣黄龙抑制乙肝病毒复制，这样效果看来会好不少啊。现在问题是：见到了很多很好的想法，可是真正变成药物，进入临床的这些思想太少太少。糖蛋白与核苷类药物分子如何交联，就通过分子间的氢键吗？此复合物的稳定性如何呢？


核苷类药物在抗乙型肝炎病毒药物中也占有相当重要的地位[35-37]. 但疗效不很理想，主要是由于乙型肝炎病毒核心抗原存在于肝细胞内，核苷类药物需进入肝细胞，并经胸腺嘧啶核苷激酶催化三磷酸化后方显效. 而核苷类药物不易透过肝细胞，且乙肝病毒感染的细胞缺少胸腺嘧啶核苷激酶，宿主细胞磷酸化作用缓慢，达不到抑制病毒复制的有效浓度. 大剂量给药可提高血药浓度，但在血中未被磷酸化的药物可迅速经肾排泄而出现血尿和肾功能障碍等毒副作用. 为了提高核苷类药物治疗乙型肝炎的疗效并降低其毒性，在国内外广泛开展H-Gal-R介导的肝靶向核苷类抗病毒药物的研究. 实验研究证明[38,39]，以乳糖化人血清白蛋白(L-HAS)为载体的阿糖腺苷-乳糖化人血清白蛋白(L-HAS-Ara-AMP)和无环鸟苷-乳糖化人血清白蛋白(L-HSA-ACV-A) ；以NGA为载体的无环鸟苷-半乳糖基新糖白蛋白(NGA-ACV-A) ；以CMD为载体的半乳糖化羧甲基葡聚糖-阿糖胞苷(Gal-CMD-Ara-C) . 动物体内示踪表明交联物能迅速积聚于肝细胞，并延长药物作用时间. 交联物在肝内与游离药物有相同的抑制病毒DNA合成的作用，所需导向药物的剂量较游离药少5-10倍，其毒副作用极低 . 无环鸟苷(ACV)乳糖血清白蛋白(LSA)交联物可显著减少在肾脏的堆积. 小鼠经0.6 mg/g已经证明阿糖腺苷和单磷酸阿糖腺苷能抑制乙肝病毒(HBV)复制，但剂量相关的神经肌肉疼痛综合征阻碍了该药的临床应用 . 将单磷酸阿糖腺苷与含末端半乳糖残基的乳糖化血清清蛋白形成偶联物乳糖化清蛋白单磷酸阿糖腺苷(L-HSA-Ara-AMP)，L-HSA是半乳糖末端糖蛋白，通过受体介导可选择性进入肝脏，提高了肝脏中单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)的浓度，而且还因良好的靶向性而降低了药物的使用剂量. Xie et al [40]采用麻鸭乙肝病毒动物模型，用单磷酸阿糖腺苷(Ard-AMP)与半乳糖化血清白蛋白交联物(L-HSA-Ara-AMP)治疗10 d，观察用药前后血清中鸭乙肝病毒(DHBV)DNA，DHBsAg，肝组织病理学变化及药物的不良反应. 结果表明，L-HSA-Ara-AMP用药后能使血清DHBV DNA水平降低，对血清DHBsAg作用相对缓慢，治疗过程中未见L-HSA-Ara-AMP不良反应，既降低Ara-AMP的使用剂量，避免了Ara-AMP的不良反应，又能抑制DHBVDNA的复制，在体内达到了抗DHBV的作用 . Fiumme et al [41]临床上用Ara-AMP半乳酰化共轭物35 mg/kg治疗5例慢性乙型肝炎患者，结果3例血清HBV-DNA消失，另2例治疗期HBA-DNA水平明显下降，而其药量比游离药物低3-6倍.

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天狼星

被动靶向制剂 2.1 脂质体介导的靶向药物 脂质体(liposome) 是由脂质双分子层组成类似生物膜结构的封闭小囊，药物包裹于囊室内无需化学键形成，有利于保持药物活性. 脂质体对肝脏有良好的靶向性，进入机体可迅速被肝内丰富的网状内皮系统吸收，一旦脂质体到达靶组织，可经多种途径发挥作用. 药物-脂质体进入细胞，溶酶体破坏，载体被溶酶体酶所分解，药物将被释放入胞质，发挥细胞毒作用. 另外，脂质体与抗原决定簇相结合，使脂质体内包含的药物在细胞表面高浓度地持续释放，所释放的药物将通过被动扩散或细胞膜运输系统进入细胞. 脂质体还可作为免疫佐剂，调节机体的免疫应答，而制备脂质体的多种天然磷脂还是肝细胞保护剂，所以，脂质体包裹抗病毒药物在乙型肝炎的治疗中[45-48]，即可靶向抗病毒，又有可以调节免疫和保护细胞功能.干扰素制成脂质体的体外试验证明其抗乙肝作用病毒为等量游离干扰素的10-1 000倍. 陈启荣et al [49]作了脂质体介导反义寡核苷酸体外抗乙型肝炎病毒作用的研究，以2，2，15细胞为靶细胞，针对HBVS基因和PreＣ基因翻译起始区设计合成了16聚硫代反义寡核苷酸 ，脂质体促进转染. 用放射免疫测定法(RLA)测乙型肝炎病毒HBsAg和HBeAg含量. 结果显示:脂质体介导PS-ASON在浓度1 mmol/Ｌ时特异性抑制90 % HBsAg和92 % HBeAg的产生，同时未见对细胞的毒性作用. 脂质体介导反义寡核苷酸的抗病毒作用显著高于单独用ASON(P <0.01). 脂质体介导的ASON是一种很有潜力的抗HBV药物. 这个思路不错啊。可是脂类物会不会在消化过程中就被分解啊？不通过口服？