新药LdT ,LdC 的总结

天狼星

       
本帖子将总结近期有关LdT的研究进展和各方面情况，资料来源1，本论坛从前各相关帖子，2，互联网资源
   Idenix Pharmaceuticals is an independent biopharmaceutical company engaged in the discovery and development of drugs for the treatment of human viral and other infectious diseases. Building on our expertise in nucleoside chemistry and biology and other small molecule therapeutic compounds, we are positioned to become a leader in the antiviral pharmaceuticals market. Our efforts focus on significantly advancing the treatment of hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) and HIV infection through the development and commercialization of drugs that may be orally administered once a day.
We''''''''''''''''re working to develop new antiviral treatments for chronic HBV infection. Alone and as components of combination therapy regimens, these new antiviral drugs are targeted toward offering significantly improved treatment for patients with chronic hepatitis B, worldwide, in the following respects:
§        Improved clinical effectiveness – more patients achieving durable treatment responses, with a shorter duration of treatment
§        Good safety, with few or no side effects
§        Convenient oral dosing – e.g., well-absorbed tablets to be taken once or twice daily
As improved treatment options become available, hepatitis B infection may be more effectively treated by combining two or more potent drugs. Consequently, we are developing a series of nucleoside antiviral drug candidates that may be used alone or in combination therapy for the treatment of HBV.
Idenix''''''''''''''''s first drug candidate for the treatment of HBV, telbivudine, or LdT, is presently undergoing phase III clinical evaluation. The phase III program will involve 1200 patients from approximately 120 clinical research sites in Asian, Europe and North America. It will evaluate the safety and efficacy of telbivudine compared with standard treatment in patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative compensated liver disease. Telbivudine is also currently under evaluation in a one year phase IIb study. The phase IIb study, which is being conducted at sites in Asia, Europe and North America under a US Investigational New Drug Application (IND), compares two dose levels of LdT to standard lamivudine therapy. There is also a combination component to the LdT phase IIb study designed to evaluate the safety and effectiveness of a combination of LdT and lamivudine.
Idenix is also conducting clinical studies of valtorcitabine, or val-LdC, a second drug candidate for the treatment of HBV. Valtorcitabine is currently under clinical evaluation in a 28-day phase I/IIa dose escalation study. A phase IIb trial is anticipated to begin in mid 2003. In laboratory studies and predictive animal models of HBV disease, LdT and LdC each demonstrate potent and highly specific antiviral activity against HBV; and in combination these two agents demonstrate an even greater antiviral activity than either drug alone, a phenomenon known as "synergy".


Telbivudine (LdT)
A potent, selective and specific nucleoside antiviral
§        Interim 24-week phase IIb data indicate profound suppression of HBV-DNA for all LdT-containing arms and an excellent safety profile with no dose-limiting or treatment-related adverse events observed
§        Specifically inhibits hepatitis B virus
§        Once daily oral administration
DEVELOPMENT STATUS: currently undergoing phase III clinical evaluation


Valtorcitabine (LdC)
A potent, selective and specific nucleoside antiviral, synergistic with LdT
§        Potency in animal models is superior to lamivudine and other investigational drugs
§        Preliminary phase I/II clinical data confirms potent activity
§        Specifically inhibits hepatitis B virus
§        Appears synergistic with LdT in vitro and in animal models
§        Once daily oral administration
DEVELOPMENT STATUS: currently undergoing phase I/II clinical evaluation


We continue to evaluate additional nucleoside drug candidates, which may confer unique clinical benefit to patients with chronic HBV. Further pre-clinical evaluation will be required on these potential drug candidates




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天狼星

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天狼星

ldc ldt 与lamivudine 一样，都是嘌呤类核苷类药，他们与拉米夫定在结构上是几乎相同的，只是有官能团的修饰改变。药物化学现在的工作常常就在这些细节上进行探索，以获得更高活性的新药。
  他们的作用机制都是干扰病毒核酸复制，主要是干扰核酸的合成。由于他们与病毒核苷酸片段的分子结构相似性，它们在病毒核酸复制过程中竞争性地和DNA 聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，达到干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。
[upload=gif]uploadImages/200310231162291938.gif[/upload] 拉米夫定结构式

[upload=gif]uploadImages/200310231172350062.gif[/upload] 阿德福韦结构式

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天狼星

最近华山医院在进行三期临床试药

天狼星

Ｌｄｔ简介
单独治疗乙型肝炎telbivudine比拉米夫定更好

　　28日美国肝病研究协会（AASLD）波士顿第54届年会上提交一项研究说，单用telbivudine (LdT)或拉夫米定(LAM)治疗乙型肝炎时，前者抑制乙型肝炎病毒复制和让ALT水平正常化的能力更好。用LdT治疗一年，病人临床后果改善。

　　“目前慢性乙型肝炎的治疗还不理想，因为已被批准的药物效果很小”，研究提交者、香港大学的赖（Ching-Lung Lai）告诉记者，“而Telbivudine非常有希望，效果比拉米夫定强100多倍”。在他们的随机、多中心、跨国试验中，104名HBeAg阳性、未治疗过的成年慢性乙肝病人被随机分为或用拉米夫定的标准治疗(100 mg/day)，或LdT 400 mg/天、LdT 600 mg/天、LdT 400 mg/天加LAM、LdT 600 mg/天加LAM。开始时，所有病人的ALT比正常上限高1.3倍。

　　第52周，全自动PCR检测仪（COBAS Amplicor）分析表明，血清HBV DNA的复制减少，标准LAM治疗是4.66 log10 copies/mL，LdT 400 mg/天是6.43，LdT 600 mg/天是6.09，LAM-LdT 400 mg是6.40，LAM-LdT 600 mg是6.05（单LdT ﹕单LAM的P < .05）。

　　单LAM组的剩余HBV负荷量最高，平均HBV DNA水平为2.9 log10 copies/mL，而单LdT的平均HBV DNA已检测不到。单LdT组61%、LdT加LAM组49%、单LAM组32%的病人病毒水平检测不到（单LdT﹕单LAM的P < .05）。对含有LdT的联合治疗组，亚裔病人的平均HBV DNA减少6.3 log10 copies/mL，非亚裔病人减少6.0 log10 copies/mL。

　　单LdT治疗的病人86%ALT水平正常化，单LAM有63% (P < .05)。与以前的研究结果一样，到第52周时HbeAg转阴的病人与还是阳性的病人相比，治疗前的平均ALT水平较高(212﹕168 IU/mL)，而平均HBV DNA 较低（8.7﹕9.4 log10 copies/mL）。LdT的抗病毒效果显著大于LAM，单用前者时ALT的正常化最高。联合治疗并不比单用此药更好。所有治疗组均很好耐受，没有明显的与治疗有关的副反应或实验室异常。

　　“与乙型肝炎其它已批准或正在研究的药物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脱氧核苷镜像形式未修饰的L-核苷”，赖说，只能是乙型肝炎的聚合物才能识别LdT，人类细胞的聚合物则不能，这可以防止它抑制人类正常细胞的复制。“Telbivudine有效是因为它有着独特的作用机制，它抑制了乙型肝炎聚合物的特定功能，而其它药物不能”，作者总结，“这个作用位点是乙肝病毒的软肋”。

　　目前正在进行LdT的III期试验。  转贴snowmed

天狼星

一年的研究表明，Telbivudine抑制乙型肝炎病毒的作用超過目前的標準療法 10月 29日 星期三 17:20 更新 美通社-亞洲網波士頓10月29日電：前所未有的病毒抑制率給乙型肝炎患者的長期治療帶來希望 廣　告 香港大學醫學院醫藥系的Lai Ching-Lung教授今天在美國肝病研究協會(AASLD)第54屆年會上發表的數據表明，與目前的標準療法lamivudine單一療法相比，一種研究性藥物telbivudine(L-deoxythymidine或稱LdT)抑制乙型肝炎病毒(HBV)的作用和丙氨酸轉氨?（肝病一個指標）的正常率大大提高。 隨機進行的雙盲國際IIb階段臨床試驗把對慢性乙型肝炎患者僅使用telbivudine或與lamivudine結合使用的安全性和抗病毒作用與lamivudine單一療法進行了比較。服用telbivudine的患者經過一年的治療，血清中的乙肝病毒（HBV）量快速、明顯地減少。 香港大學醫藥學教授、telbivudine研究負責人Lai博士說：“我們都對這些結果感到十分興奮。我們的患者經過telbivudine治療，效果極其顯著，到目前為止沒有發現安全問題。鑒於目前的治療方案以及亞洲地區高發病率，乙型肝炎是一個急需解決的醫學問題。telbivudine給這些患者帶來新的希望。” 研究結果 經過一年的治療，telbivudine單一療法的抗病毒活性和丙氨酸轉氨?正常率大大超過lamivudine療法。患者接受telbivudine治療後，病毒數量（血清HBV DNA）平均減少到百萬分之一(6 log10)。三種治療方法比基線平均減少的數值是：telbivudine單一療法為6.01 log10，telbivudine/lamivudine綜合療法為5.99 log10，僅用lamivudine 為4.57(p<0.05 telbivudine單一療法與lamivudine單一療法相比)。 採用telbivudine治療的患者絕大多數的血清丙氨酸轉氨?指標早日出現持續正常，表明與HBV有關的基本肝炎減輕。在接受telbivudine單一療法的患者當中，86%的丙氨酸轉氨?指標恢復正常，而接受lamivudine單一治療的患者為63% (p<0.05 telbivudine單一療法與lamivudine單一療法相比)。 在接受telbivudine治療的患者當中，61%的患者用十分敏感的PCR化驗沒有發現血清中含有病毒，採用telbivudine與lamivudine結合治療的患者有49%沒有發現病毒，採用lamivudine單一療法的患者有32%沒有發現病毒(p<0.05 telbivudine單一療法與lamivudine單一療法相比)。 在所有參加研究的患者當中，在治療初期病毒減少最多的患者經過一年的治療後臨床效果最為明顯。 安全性 經過一年的治療，在五種治療方法當中都沒有發現任何安全問題，也沒有發現藥物引起的副作用以及與劑量或治療方法有關的臨床副作用。 試驗設計 此次國際IIb階段試驗在香港、新加坡、法國、加拿大和美國的16個地點進行。參加試驗的有104名不瞭解治療情況的慢性乙型肝炎患者。參加試驗的患者的中間年齡為37歲，從18歲到68歲。 有資格參加試驗的患者經過隨機抽取，參加口服藥物、每天服藥一次的五種治療中的一種治療，期限為一年：telbivudine 400 mg、telbivudine 600 mg、telbivudine 400 mg + lamivudine 100 mg、telbivudine 600 mg + lamivudine 100 mg或標準的lamivudine療法(每天100 mg)。 在基線，患者的血清病毒中值(HBV DNA水平)為9.28 log10。所有治療組的基線特點代表人口和疾病特徵。

天狼星

乙肝新药 LDT 招临床实验志愿者（上海）
有一种治疗乙肝病毒的新一代核苷类药物，已在国外进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，证明其有良好的抗HBV疗效，未发现明显副作用。据今年在美国肝病研究协会（AASLD）波士顿第54届年会上提交一项研究报道，单用此药或拉米夫定治疗乙型肝炎时，前者抑制乙型肝炎病毒复制和让ALT水平正常化的能力更好。用此药治疗一年，病人临床后果改善明显，HBV明显下降，未发现耐药产生。我院将于今年12月进行该药治疗慢性乙肝临床多中心研究，与拉米呋定对照，该研究为全球性的，有近20个国家参加。所有参加者所服用药物及化验全部免费，试验共进行2年（服药）。参加者须进行筛选：
1.必须有HbsAg阳性的化验单。年龄在16－70岁，性别不限。
2.大、小三阳均可参加，但必须HBV DNA (PCR法)≥1000 000拷贝/毫升。
3.筛选时和12周内至少1次ALT在1.3－10倍正常上限。
4.总胆红素≤34μmol/L。
5.以往未服用过拉米呋定及其他核苷类似物。
6.12个月内未使用过干扰素及其他免疫调节药物。

有兴趣并且符合条件的病友请短消息与我联系。

补充说明：
1. 我院在上海，所以选择的病友为上海及周边地区，如果太远，以后随访不便，一般不推荐参加。该试验为国际多中心，大家可以到当地的大城市专科医院查询有无开展。
2. 由于临床试验规定不得以广告方式招募病人，所以以上资料仅是消息，供各位参考。并不作为正式对外的通告。
3. 再次强调以往未服用过拉米呋定及其他核苷类似物

谢谢！







按老特的意见改了标题：）

天狼星

Ldt这个药不是"analog," 是一个用药后自然反应出的"nucleoside," 所以身体可以确认它并在去除HBV过程中比"Lamivudine"要显著的多. 它在发生作用时不象其它药物只着重一环或一种药设置对付两种不同病毒复制酶, 可以区分对指定病毒复制酶起作用. 如:HBV. 这样用药效果才会好, 安全.

公司4年前最成开始发展研究此药理效果, 并在1年当中找到机理. Novirio刚刚谈成拿到4千4百万美金对于Ldc的研究费. 还在寻找经费进一步开发研究.

目前Ldt在IIb试药期, 明年将进入III期(要按照科学的步骤来测试), 但是日本[助友财团]已经投入8千万美元将开发亚洲市场.

摘录与今天本论坛英文版[Novirio's HBV treatment promising]


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此外病友有兴趣可去Novirio网站一瞥
Noviro Pharmaceuticals Inc.
www.noviro.com/hbv.html

天狼星

我请人翻译了Novirio 制药公司对于LDT治疗乙型肝炎的第一个人类实验研究结果通告
第I/II阶段的数据在有关抗菌剂代理及化学疗法的Interscience 会议中公开介绍
2001年12月17日，芝加哥 IL－Novirio 制药公司昨天在芝加哥ICAAC 会议中宣布了LDT 的第一个人类实验结果。LDT 是该公司的一个针对乙型肝炎的新疗法。实验研究结果表明，在使用LDT的各组不同剂量病人中，均发现乙型肝炎病毒复制的迅速、明显下降。在最大使用剂量的病人当中，该下降的中值为3.63 log10, 其使用剂量为400mg/天， 为期4 个星期。观察中没有发现其副作用同placebo的人群有什么区别。
香港大学的制药学教授Ching-Lung Lai博士说“乙型肝炎病人非常需要一种新的安全有效的治疗选择，LDT在这项研究中表现出来的有效性和安全性非常引人注意”。“跟同类疗法相比，四个星期之后，LDT对血清病毒有明显抑制，我们很高兴能够参与长期的实验研究，以确认这一新药物的长期有效性“。
第I/II阶段的实验研究的设计是用来评估LDT对成年乙型干预患者的安全性和短期病毒对抗，并评定针对将来更大规模实验的LDT的最佳使用剂量。在美国食品及药物管理局FDA 新药研究应用监察下，这项实验研究由Novirio跟香港大学和新加坡国立大学医院合作完成。在这一超过28天的治疗期间，有30名患有乙型肝炎的成人参与，以不同的剂量每天一次服用LDT，之后三个月继续检测。在各剂量组，都有另外一名患者服用placebo对照。治疗效果以四个星期中血清中的可测HBV DNA进行衡量。
研究结果：
服用100毫克或以上的病人，实验研究表明血清病毒含量下降1000-fold. 服用400毫克的病人在四个星期之后血清病毒含量下降3.63 log10 （大约7000-fold），循环病毒下降99.98%。LDT治疗的耐受很好。所有病人都完成了实验，报告副作用轻微，与placebo类似。随着剂量增加抗病毒活动趋向增加，只观测到最少的副作用，Novirio公司已经对研究进行修改，加入另一组参与患者来决定是否更大的剂量会获得更理想的效果。
这一研究的结果，也将与星期三，12月19日公布，在夏威夷的Frontiers in Drug Development for Viral Hepatitis (HEP DART)进行。结果表明LDT的空前抗病毒效果和安全性。“这些发现很有可能可以在LDT就更广人群进行测试时获得成功的临床受益”。Novirio的Nathaniel Brown 说。
Novirio最近开始了第二个临床实验，较大的1年其Iib实验，在北美、欧洲和亚洲。III期实验正在计划中，计划合作者包括Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Novirio在日本、中国、南韩和台湾的的商业合作伙伴。两个实验都是全球临床发展计划的一部分，在新的Harmonisation (ICH)国际研讨会的规范下。
全球大概有4亿人感染乙型肝炎病毒，其中大概1/3有可能进一步演化，变为有生命危险的肝脏病变，伴有慢性HBV感染。
有关Novirio 制药有限公司是一个生物制药公司，主要研制和商品化创新药品来治疗危及人类生命的疾病

天狼星

引用
粗略翻译了一下。不要见笑。

药学的 NOVIRIO 为肝炎 B 传染的治疗来自 LDT 的第一人类的研究结果

- 逐步运行我/2笔数据在抗菌剂代理人和化学疗法上的 Interscience 会议上呈现 -(ICAAC)

芝加哥， IL,2001 年十二月 17 日 - Novirio 药学的昨天在来自 LdT 的第一人类的研究芝加哥结果的第 41个 ICAAC 会议上,为慢性的肝炎 B 病毒 (HBV) 传染的公司新治疗。 研究结果由于慢性的肝炎 B 在病人中的所有剂量水平指出肝炎 B 病毒回答的迅速和极深的减少，而且带最高的剂量在病人之中的 3.63 log10 的中央减少评估约会,达四个星期之久的 400 毫克一次- 每日的。不准观察发生的不同或的频率不利的事件在病人收受 LdT之间和那些收受安慰 [糖做成药丸].

"为肝炎 B 病人有对新的保险箱和有力的治疗选项的真正需要。 我们对抗病毒的效力和被这一项研究的 LdT 展现的安全留下深刻的印象,"清朝- 肺 Lai ，医学博士说,在研究上的香港和主要的调查员的大学医学的教授。" 浆液的显着抑压在四个星期的 LdT 治疗后的滤过性毒菌的水平顺利地比较非常和其它核准和研究中的肝炎 B 治疗。 我们很高兴正在参与比较长的期间研究测量全部这种令人兴奋的新潜在性。"

学习描述
第一被随机化的时期/2项研究被设计由于慢性的肝炎 B 在成人中评估 LdT 的安全和短期的抗病毒的活动, 和估定最佳的为将来的大规模的临床审判配 LdT 的水平。 Novirio 已经在一个美国食品药物管理局下面的新加坡的香港大学和国家的大学医院和临床的研究员一起引导研究研究中的新申请。 在二十八天以来和慢性的肝炎 B 传染的治疗时期 30个成人的一个合计被给在分配剂量是每日的 LdT 平板一次,继续的监听跟随三月。 在每只剂量手臂上的一位附加的病人收到了安慰。 治疗反应在四个星期的治疗期间在浆液中的可发觉的 HBV DNA 中是量过的如减少。

研究结果
因为收到 100个毫克或更多的每日 LdT 剂量的病人 , 研究结果指出大比较浆液病毒负荷的 1000 折层的减少。 带一天 400个毫克的病人展现了浆液的平均减少在四个星期的治疗后的 3.63 log10(约 7000-折层) 的滤过性毒菌的负荷,对循环病毒的 99.98% 减少符合。 LdT 治疗非常好宽容。 所有的病人完成了研究, 和那不利的事件 ( 潜在性副作用) 是温和的和如此的事件影响之方式为所有的剂量团体与病人类似带安慰。 由于 LdT 的逐渐增加的剂量逐渐增加的抗病毒的活动结果观察, 而且观察了只有最小的副作用的观察,Novirio 已经修正研究一个附加的忍耐步兵大队决定是否 LdT 的比较高的剂量将会产生更甚至比较棒的抗病毒的效果。

这一项研究的结果, 也将会在十二月 19 日星期三上被呈现,在发展的边界因为夏威夷的滤过性毒菌的肝炎 (玫瑰投射),LdT 有肝炎 B 病人的空前抗病毒的效果和优良的安全。 "当 LdT 在比较长的期间较大的研究中被测试的时候这些调查结果可能转变为实质上的临床利益,"批评 Nathaniel 布朗，医学博士，肝炎呈现了研究的临床研究的 Novirio''''s 的高级副总裁。 "LdT 的有力抗病毒的活动应该导致比较高的持久回应率而且将会帮助将的出现反抗的病毒紧张减到最少"。

LdT 是有力的和选择的 nucleoside 展现实验室化验的对抗 HBV 回答的特定活动 , 和优良的安全潜伏期的测试描绘。Novirio 最近开始了第二 LdT 临床的审判, 比较大的一年时期 IIb 在美国北部学习欧洲和在亚洲。 3 阶段 LdT 的审判正在连同 Sumitomo 药学的公司，公司被计画,为日本，中国，韩国和台湾的 LdT 的 Novirio''''s 的商业合伙人。两项研究是在调和化 (ICH) 打算标准化欧洲，日本和美国的临床发展和登记需求的指导方针上的新国际的会议下面的全球临床的发展计划被引导的部份。 "我们的目标要对 HBV 传染的全球病人使重要的新治疗可得尽可能快速地" 说了珍- Pierre Sommadossi ，博士,Novirio 的主席和运行长。 "我们正在追求一个策略加快主要市场的管制服从"。

以慢性的肝炎 B 病毒传染在全世界大约有四亿个人, 大约一- 第三谁已经可能地改革论者和被和他们的慢性 HBV 传染联合的威胁生命的肝脏。 慢性的肝炎 B 能导致硬化，肝脏失败和 hepatocellular 癌。 (肝脏癌)全球地，肝炎 B 一年一次占超过一百万死亡,在全世界使它成为第九领导的死亡因素。

有关 Novirio 药学的:
有限制的药学 Novirio 是为威胁生命的人类滤过性毒菌的被把重心集中在创新的治疗发现，发展和商业的一家生物制药公司。 公司的主要目标是肝炎 B 病毒 (HBV) ，肝炎 C 病毒 (HCV) 和爱滋病毒/爱滋病。 Novirio''''s 的计画把重心集中在候选人的发展将会提供在现在经核准治疗上的重要进步,,个人地或如组合治疗的部份。

[此贴子已经被作者于2004-1-8 18:41:07编辑过]