11届肝病国际研讨会:病毒性肝炎和肝病防治进展
2003年9月24日 来源:中国医学论坛报 转贴自战胜乙肝网
病毒性肝炎和肝病防治的突破及进展
——来自第11届病毒性肝炎和肝病国际研讨会的报道
解放军第三○二医院 王福生 张玲霞
2003年4月6日至10日,第11届国际病毒性肝炎和肝病研讨会在澳大利亚悉尼市举行。本次会议反映了近3年来在病毒性肝炎基础和临床研究方面的重要进展和突破。
基础研究
■病毒和宿主细胞的相互作用
迄今研究HCV的最大障碍仍然是缺乏有效的体外培养体系,缺乏小动物实验模型。洛克菲勒大学Rice等近来成功构建了HCV亚基因复制子,并成功地将感染细胞筛选出来。值得重视的是,他们建立的体外细胞模型有利于深入研究HCV遗传变异和生化代谢特点、HCV对宿主细胞作用、抗HCV药物的筛选和评价以及HCV耐药性的产生机制。
■宿主抗病毒免疫应答的新进展
在慢性HCV感染方面,利用黑猩猩作为研究模型,当黑猩猩体内99%以上的CD8细胞或者CD4细胞缺失时,用100倍的CID50丙型肝炎病毒感染动物,可长时间维持病毒血症,而没有诱发机体的抗病毒作用,表明CD4和CD8淋巴细胞在机体抗病毒免疫应答中具有不可替代的作用。
近来,Chisari实验室在抗HBV免疫学理论研究上又有新的突破。他们利用HBV转基因小鼠模型,证实了病毒激活的CTL、NK、NKT和抗原呈递细胞除了杀伤病毒感染的细胞之外,都能产生炎症细胞因子(特别是IFN-γ、IFN-α/β和TNF-α等),后者通过非溶解性机制激活细胞内两个重要的抗病毒途径,阻断HBV感染。首先,细胞因子通过抑制病毒装配或加速HBV复制所依赖的核衣壳颗粒降解;其次可以破坏病毒RNA的稳定性,阻断病毒的生成途径。由此可见,上述免疫细胞通过细胞裂解和非细胞病变的两种机制共同发挥抗病毒效应。
■预防和治疗型疫苗以及新生物技术的应用
当前,针对HCV基因特点设计了小分子干扰RNA(siRNA),后者很可能发展成为新的抗病毒治疗药物。Wilson等设计了6条siRNA,发现针对HCV RNA NS5b区的siRNA6188和siRNA6367可以产生最大限度的抗病毒效果。而且siRNA也可以导致负链HCV复制子RNA水平下降,表明RNA诱导的静默复合体RISC也有降解HCV复制的中间体即负链HCV RNA的作用。上述实验在体外条件下已经证明,在人类肝脏细胞中,siRNA介导的途径促进HCV RNA的降解,所以siRNA可能是治疗丙肝感染的有效方式,结合干扰素和利巴韦林治疗,可能导致慢性丙肝病毒从肝脏中清除。
■肝炎病毒演变和自然病程
现在认为,造成HCV持续感染的主要因素是:(1)病毒逃脱了机体天然免疫应答的攻击,包括天然免疫功能低下和抑制干扰素的产生;(2)逃脱了机体特异性免疫应答的攻击,例如病毒基因变异逃脱体液免疫和细胞免疫反应,免疫效应细胞受损,特异性免疫应答反应功能低下和病毒对免疫系统的直接抑制作用;(3)病毒隐藏在免疫反应豁免的部位。
相比之下,目前对HBV在体内的生活周期比较清楚。例如,在体内HBV被清除的动力学变化的3个方面(如图1所示),(1)从循环的HBV和阻止新的HBV产生方面取得了很好的研究进展,(2)但是对HBV“未感染”的肝细胞和“已感染”的肝细胞方面的内容了解有限,(3)特别是关于清除感染肝细胞的cccDNA病毒库和肝外组织中病毒库方面的研究甚少,后者可能与机体的抗病毒免疫应答有很大的关系。
图1 慢性乙肝抗病毒治疗的病毒载量动态变化
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