生物反应调节剂在乙肝抗病毒治疗中的应用现状与展望

拉米夫定

生物反应调节剂（Biological Response Modifiers,BRMs）又称作为生物反应调变剂、生物应答调节剂、生物应答调变剂、免疫反应调节剂、免疫反应调变剂、免疫应答调节剂、免疫应答调变剂、免疫调节剂、免疫增强剂、免疫剌激剂、免疫促进剂等。目前以肿瘤治疗学中应用研究最多。但近年病毒性感染治疗学中BRM应用研究渐渐增多，其中以干扰素应用研究最为多见。

生物反应调节剂（BRM）的种类：

细胞疗法---过继免疫中效果最好的一种疗法，可采用自体或异体外周血PBMC，亦有采用骨髓血或脐血或肿瘤内浸润T细胞进行体外扩增LAK并进行回输。改进的LAK有粘附性AK、PH-AK和CIK及肿瘤细胞破碎物或纯化肿瘤抗原共培养LAK及DC/LAK。

细胞因子---白细胞介素-2（Interleukin-2 ，白介素-2,TCGF,PROLEUKIN）、IL-1、TNF、IL-12、IL-18、FLT-3L、BPO、IL-7、IL-15、GM-CSF、G-CSF、IL-13、IL-3、IL-4、IL-10、TGFbeta1、VEHF、NGF

其他生物制剂和动物制剂---胸腺素（日达仙、胸腺五肽）、胸腺因子D、 胸腺肽、转移因子（包括正常人白细胞转移因子和胎盘转移因子等）、胎盘脂多糖、乙型肝炎高效价免疫球蛋白 、丙种球蛋白、乙肝疫苗、小牛胸腺肽、华蟾素、斑蝥素、免疫核糖核酸 (Immune RNA，免疫核酸，iRNA)、抗乙肝免疫核糖核酸、核酸-酪素（核酪）

微生物制剂--- 沙培林（Sapylin，链球菌722低毒菌株经培育和青霉素处理制成的冻干制剂，与OK-432类似）、溶血链球菌SU（溶链菌制剂，OK-432， Picibanil）、高聚生(Highly Agglutinative Staphylococcin，HAS,有效成分为超抗原金葡菌肠毒素C （Staphylococcal enterotoxin C,SEC）)、胞必佳（nocadia rubra cell wall skeleton N-CWS，红色诺卡氏菌菌体制剂，主要成分为诺卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽）、A型链球菌甘露聚糖 (多抗甲素，α-Polyresistin,Polyactin A)、短小棒状杆菌菌苗 （短棒菌苗，丙酸杆菌，可化舒，Propionibacteriumacnes,COPARVAX）、、、 冻干麻疹活疫苗、卡介苗 (Vaccine Calmette-Guerin， 结核活菌苗，BCG)及核酸多糖（PNS）、伤寒杆菌脂多糖 、灵菌素（ Prodigiosin ，神灵杆菌脂多糖，灵杆菌素) 、亮菌甲素(假密环菌甲素)、 乌苯美司 （Ubenimex， 抑氨肽酶素，抑氨须酶B，BST了BESTATIN）、西佐糖（ Sizofiran， 裂裥多糖，裂褶多糖，Sonifilan,Schizofilan） 、

植物制剂---包括植物提取物和其他成份等，如香姑多糖、银耳多糖（银耳孢多糖）、灵芝多糖、云芝多糖（云芝蛋白多糖，云芝多糖K）、猪苓多糖、茯苓多糖、猴头多糖、灰树花多糖、银耳多糖、树舌多糖、虫草多糖、海藻多糖、螺旋藻多糖、魔芋多糖、人参多糖、党参多糖、当归多糖、枸杞多糖、牛膝多糖、黄芪多糖。其他成份包括有植物血球凝集素(植物血凝素，PHA)等

其他---聚肌苷酸-聚胞苷酸 (Polyinosinic Acid-Polyinosinic Acid，聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸，聚肌胞苷酸，聚肌胞，Poly I:C) 、聚腺苷酸-聚尿苷酸（Polyadenilic-Polyuridylic Acid，聚腺苷酸尿嘧啶核苷酸，聚腺尿苷酸，聚腺尿，PolyA:U） 、替洛隆（ Tilorone ，泰洛龙，乙氨芴酮） 、异丙肌苷 ( Inosine Pranobex，Inosiplex, Methisoprinol, Isoprinosine, ANAVIR, IMUNOVIR,ISOVIRAL) 、盐酸左旋咪唑(驱虫速) 、景糖丙苷（异丙叉景天庚酮糖酐）、双嘧达莫（潘生丁）、西咪替丁（甲氰咪胍）、紫草素、氧代赖氨酸、马兜铃酸 (Aristolochic Acid， 增噬力酸---近年来因中药中富含此物而而应用于减肥及其他治疗中，因国外应用于减肥及风湿关节病治疗中发生肾损伤而将此类中药禁止出口进入西方国家，因此此药不宜大量应用，事实上所有具有免疫促进作用、抗氧化作用的药物超大剂量应用均可能出现肾损伤甚至肾衰竭,国外已把此药列入肾毒剂和致癌剂范畴)

生物反应调节剂（BRM）免疫抗病毒治疗机理：

通过免疫调节而间接发挥其抗病毒作用---绝大多数均通过此一途径发挥其抗病毒作用

直接通过胞内信号转导而发挥其抗病毒作用---干扰素类经与其受体结合而通过胞内信号转导而发挥其抗病毒作用

目前乙肝治疗中生物反应调节剂（BRM）的应用现状：

国内外干扰素使用最多，但效果仍不满意，国内猪苓多糖有一些报道，但国外同类结果的研究报道不多。另外LAK细胞作为国家八五攻关项目，对慢乙肝效果不错，但实施有条件限制。至于其他如IL-2、胸腺肽及胸腺制剂、转移因子、乙型肝炎高效价免疫球蛋白 、乙肝疫苗、华蟾素、斑蝥素、免疫核糖核酸 、抗乙肝免疫核糖核酸、卡介苗 及核酸多糖、云芝多糖等亦有报导，但疗效缺乏其他研究的佐证，临床效疗亦不如意。

考虑HBV感染的慢性化和发病与否均与不同的机体免疫功能状态有关，因此指望一个药或一个方案治疗所有HBV感染者都是不可能的，也是不科学和现实的。因此针对不同的HBV感染者的不同的机体免疫功能状态进行个体化治疗方案设计（中医叫这为辩证施治/辩证论治，哲学中因人、时、地不同而宜采用不同的方案解决矛盾--具体问题具体解决，即针对不同的“矛”采用不同的“盾”），至于具体方案参见下述。

生物反应调节剂（BRM）治疗乙肝的应用趋势：

1）因类辩治----如健康正常的HBV携带者应采用提高抗原提呈细胞的功能治疗方案以解除机体对HBV的免疫耐受，而对HBV相关性慢性肝炎和肝癌病人应在提高抗原提呈细胞免疫感应功能治疗方案以解除机体对HBV的免疫耐受的同时，并重点采用提高特异性（HBV特异性CTL）和非特异性（NK和LAK）免疫效应功能的治疗方案；而肝硬化在上述方案中还注意纠正免疫效应细胞功能TH3偏倚的治疗方案；而急性肝炎和重点肝炎（急性肝衰竭，黄色肝萎缩）应采用建立特异性免疫和纠正免疫效应细胞功能（TH0/2/1亢进而TH3相对低下）的偏倚及抑制非特异性免疫相结合的方案。

2）联合化疗----考虑HBV抗原的数量对机体免疫本身有免疫抑制作用，因此对于病毒复制活跃的病人适当采用化疗性抗病毒药如贺普丁等联用，理论上有利于病人机体免疫功能恢复，事实上临床实践中不乏采用化疗性抗病毒药如贺普丁等长期顽固活动的慢乙肝病人“康复”“治愈”（病情稳定甚至有的个别病人HBV抗原指标完全转阴），原因便是因病毒复制受抑而机体免疫功能恢复而病情稳定，个别病人甚至HBV特异性免疫功能恢复或建立而完全康复的。

3）新品研究----单一采用任何生物反应调节剂（BRM）无法不能有效地治疗各种不同类型的HBV感染者，对于各种类型的生物反应调节剂，只有能动员机体产生多种免疫反应效应如激活或调节多种免疫细胞并促进或调节多种细胞因子产生/分泌其临床效果可能更佳于作用位点单一的生物反应调节剂，这一方面对APC（树突细胞、单核巨噬细胞、B细胞）、效应细胞（巨噬细胞、PMN、NK（CD2+CD56+）、LAK（CD3+CD56+）、Th(CD4+2H4- )、Ti(CD4+2H4+)、CTL(CD4+2H4-和CD8+CD11-)、Ts(CD8+CD11+)）。而生物反应调节剂联合应用可相毒是取长补短，取得更好的临床效果。从这一方面来说，沙培林、OK432、高聚生、胞必佳及中药多糖类可望对免疫反应全程各种细胞进行调节，事实上临床上认为其BRM活性最强的OK-432制剂对APC（树突细胞、单核巨噬细胞、B细胞）、效应细胞（巨噬细胞、PMN、NK、LAK、Th、Ti、CTL、Ts）均有调节作用，故临床上对肿瘤尤其是恶性胸腹水有良好的治疗效果，对病毒感染有明显的防治作用，而且对于防止慢性病毒感染者因非特异性免疫功能低下所导致病情发作有预防作用），并对自身免疫性糖尿病、肾病有防治作用，防止肝硬化肝切除后内毒素内症发生发展和促进肝再生，并防止肝纤维化的发生发展。因此加强国产类似BRM制剂如沙培林、胞必佳、高聚生（已有对乙肝有效的高聚生制成的口服液问世）的治疗各种HBV感染研究，加上适当下调上述BRM制剂的价格，可能对于特定类型的肝炎病人的治疗更为有效。

4）复合序贯----免疫反应分感应和效应二过程，对于健康正常的HBV携带者，其免疫特点是免疫耐受，因此去耐受是治疗要点，治疗重点是免疫前半部分的重建，即建立HBV特异性免疫感应功能，目前倘无建立HBV特异性免疫感应功能的治疗方案供临床应用，理论上只有利用体外细胞培养技术进行HBV抗原脉冲的DC/APC疫苗治疗方可重建机体的HBV特异性免疫感应功能；而对于慢乙肝病人，其免疫特点是免疫低下，治疗重点是免疫全过程的矫纠，即恢复HBV特异性免疫感应和效应功能并根据免疫偏倚进行免疫纠偏治疗。国外认为采用复合序贯治疗方案（Priming---OK-432/PS-K、Triggering---chemotherapy、Adoptive Tranfering----LAK、Amplying----IL-2)对肿瘤治疗效果最好，但病毒性肝炎倘无此一方面研究,但理论上说应针对不同HBV感染类型采用不同的复合序贯治疗方案 。

我们的计划评估中HBV感染治疗的复合序贯治疗方案：

健康正常的HBV携带者

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC0/1）+LAK/CTL（TH/TC0/1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

急性乙肝

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC0/1）+LAK/CTL（TH/TC0/1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

慢乙肝静止期

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC0/1）+LAK/CTL（TH/TC0/1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

慢乙肝活动期

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC1）+LAK/CTL（TH/TC1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

慢乙肝伴自身免疫

HBV（Priming---静脉沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC0/1+DCim）+CTL（TH/TC0/1）、Amplying----TNF)

乙肝脂肪肝

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---贺普丁/可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC1）+LAK/CTL（TH/TC1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

重症肝炎

HBV（Priming---PGE2、Triggering---可耐、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC3）+LAK/CTL（TH3/TC3）、Amplying----IL-10/TGF BETA1/VEGF )

乙肝肝硬化失代偿期

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---胸腺肽、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC1）+CTL/LAK（TH/TC1）、Amplying----IL-2+GM-CSF)

乙肝肝硬化代偿期

HBV（Priming---皮内沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---可耐+胸腺肽、Adoptive Tranfering----HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC1）+CTL（TH/TC1）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

乙肝相关性原发性肝细胞癌

HBV（Priming---肿瘤局部沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---抗癌药/放疗/化疗/手术、Adoptive Tranfering----肿瘤抗原和HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC0/1/2）+LAK/CTL（TH/TC0/1/2）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)

肝癌等癌症伴胸腹水

HBV（Priming---肿瘤局部和胸腹腔沙培林/胞必佳/高聚生、Triggering---抗癌药/放疗/化疗/手术、Adoptive Tranfering----肿瘤抗原和HBV抗原脉冲产生的特异性树突细胞疫苗（DC10/1/2）+LAK/CTL（TH/TC0/1/2）、Amplying----IL-2+IFN+GM-CSF)