关于r-干扰素及与a、β干扰素的区别

雪绒花

干 扰 素 概 论
一、什么是干扰素（IFN）
1、干扰素的概念
由病毒或干扰素诱生剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，当它从细胞内释放出来后，能使其它细胞抵抗病毒的感染。
2、干扰素的含义
1）IFN是“一类蛋白”，而不只是一种蛋白。
2）IFN的活性很高：人IFN活性可高达108IU/mg蛋白，迄今尚未发现其它有这样高活性的酶或蛋白。
3）IFN是多功能的：现发现IFN至少有20多种功能，这也是迄今发现的任何其它酶和蛋白不能相比的。
4）IFN是一类诱生蛋白：只有IFN的诱生剂诱生时，这类基因才被“打开”（活化）而产生IFN。
3、IFN的种类（五大类）
人IFN、动物IFN、昆虫IFN、植物IFN和细菌IFN。
4、IFN的命名（新旧命名比较）
IFN－a a－干扰素       (1)人白细胞IFN(HLIF)      (2)I型IFN      (3)pH2稳定的IFN      (4)外源细胞诱生的IFN

IFN－b b－干扰素       (1)人成纤维细胞IFN(HFi)      (2)I型IFN      (3)pH2稳定的IFN

IFN－r r－干扰素       (1)免疫IFN(IIFN)      (2)II型IFN      (3)pH2不稳定的IFN      (4)抗原诱导和有丝分裂原诱导的IFN

a                                   b                                            r
(1)白细胞及类淋巴细胞产生 (1)成纤维细胞产生 (1)主要是T淋巴细胞产生(B淋巴细胞亦可)
(2)病毒诱生           (2)病毒诱生            (2)抗原和有丝分裂原诱生
(3)I型                      (3)I型            (3)II型
(4)pH2稳定                     (4)pH2稳定            (4)pH2不稳定
(5)非糖基化           (5)糖基化            (5)糖基化
(6)至少有16个基因           (6)1个基因            (6)1个基因
(7)无内含子           (7)有内含子(b1除外) (7)有内含子
(8)定位染色体9                (8)分散在染色体2,5,9 (8)定位染色体12
二、干扰素的发展简史
干扰素r是在干扰素a发现8年后由Weellock发现的，1982年美国Genentech公司Gray等人分离克隆出了干扰素r基因，80年代中后期，人们通过基因工程技术以大肠杆菌为载体表达生产出重组人干扰素r（rhIFN-g），它与天然的人干扰素r的不同之处是无糖基化，但它在人体内的生物学效应与天然人干扰素g无显著差异。
IFNs的发现被认为是抗病毒药物进展的第5个里程碑。人们首先对IFN-a、b的抗病毒作用研究得十分清楚，同时也知道IFN-a对某些恶性肿瘤有一定的疗效，但很不理想，尤其对实体瘤的疗效仅为5％左右。因此，当发现IFN-r后，除了发现其对病毒的作用大多与IFN-a、b相似外，研究多集中在探讨它对抗恶性肿瘤和免疫功能的调节作用，研究结果显示它的免疫调节功能较IFN-a强10-1000倍。因此，IFN－r也被称为“免疫调节干扰素”，它不仅有增强免疫功能的作用，还可调整自家免疫性疾病等免疫过度反应到接近正常水平，即具有所谓双向调节作用。
因此自80年代后期起，英、德(西德)将IFN-g用于类风湿性关节炎的治疗，日本用于治疗肾癌，美国用于治疗慢性肉芽肿。另外，各国都作了不少对恶性肿瘤的动物实验与临床研究，但较少用于抗病毒方面的研究，这也就是部分人认为IFN-r抗病毒作用不如IFN-a的原因之一。
二、IFN－r的主要作用机理
（一）双向免疫调节作用
1、增强巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞的主要组织相容性(MHC)I类和II类抗原的表达，从而增强这些细胞的杀伤功能；也可增强靶细胞表面MHCI类、II类受体及粘附分子的表达，使其对细胞毒T淋巴细胞敏感。
2、增强骨髓细胞和单核细胞表面免疫球蛋白G(IgG)和Fc受体的亲和力。
3、促进单核细胞分泌白细胞介素(IL-1、IL-6)和a-肿瘤坏死因子(TNF-a)。
4、增强NK细胞的杀伤功能。
5、提供必要的信号以促进细胞毒T淋巴细胞的产生。
6、调控B细胞的成熟及免疫球蛋白的分泌。
7、增加细胞MHCI、MHCII类受体的表达，特别是显著增加HLA-DR的表达。
上述作用表明IFN-r在宿主防御机理中起着重要的调控作用。
自身免疫疾病的发生是一个相当复杂的过程，其发生是由于机体免疫系统本身的改建或紊乱所导致，如自身“抗原”的释放、机体细胞与外源性半抗原的结合、与某些病原体有共同抗原性、病毒诱发产生自身抗原等。同时，它还受许多理化药物、生物因子作用的影响，另外，遗传倾向及免疫活性细胞的突变等也引起自身免疫疾病的发生。

IFN-r治疗自身免疫疾病的机理可能为：
1、免疫调节：主要是免疫抑制作用。
(1)抑制感染时T、B淋巴细胞的增生及IgM的产生。
(2)阻断IL-4引起的B淋巴细胞增生及MHCⅡ型抗原的表达。
(3)减少IgG1、IgG3的分泌。
2、抑制胶原生成：
(1)抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原的生成。
(2)活化胶原酶以促进已形成的胶原分解，特别是抑制关节腔滑膜细胞和软骨细胞对胶原的合成。

（四）对胶原代谢的作用
IFN－r可抑制前胶原Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ的形成，增强胶原酶活性，并可拮抗TGF-b1的作用。如用IFN-r和TGF-b1培育成纤维细胞，I型前胶原mRNA水平较单用TGF-b1降低60％－70％；原代Ito细胞（贮脂细胞）加入IFN-r100IU/ml后，其Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白(FN)mRNA水平分别降低3％、24％、15％。值得注意的是IFN-g不影响细胞的增殖及总蛋白的形成，且它对Ito细胞的抑制作用是可逆的，去除IFN-g后Ito细胞可重新活化，因而国外已开始用于治疗慢性肝病所致的肝纤维化。
慢性乙肝、丙肝、胆汁淤积、酒精中毒、日本血吸虫病等均可引起肝硬化，而肝纤维化
是肝硬化的早期病理改变阶段，亦为肝硬化的必经阶段。研究已证实，肝纤维化及早期肝硬化尚有逆转的可能，因此防治肝纤维化受到了极大的重视。
在分子生物学水平上认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调病，参与间质代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因，特别是TGF-b，它可有效激活胶原基因复制并具有稳定其mRNA的作用，促使胶原基因表达明显超过胶原酶等降解酶类的基因表达，破坏了胶原生成与降解的动态平衡，从而使胶原大量沉积。另肝脏贮脂细胞（Ito细胞）为许多病理因子所激活，转化为肌成纤维细胞后还可以大量合成间质，因而可认为贮脂细胞被激活为肌成纤维细胞是肝纤维化的关键。
我国肝纤维化主要是由HBV及HCV引起，而目前防治肝纤维化的药物并不能去除病毒，因此不能从根本上治疗肝纤维化。
IFN-g治疗肝纤维化及早期肝硬化的依据：
1、IFN-r可抑制胶原基因的转录、纤连蛋白Fn（Fibronectin）的表达，又可抑制肌成纤维细胞的增生和胶原的产生。
2、IFN－r可促进PGE2的生成而抑制胶原的产生。
3、IFN－r可拮抗TGF－b1的作用。
4、IFN－r可促进胶原酶的表达。
日本Hayasaka氏报告用IFN－g治疗慢性乙肝，治疗前后血清Ⅲ型前胶原肽（P－Ⅲ－P）和Ⅳ型胶原7S水平均明显下降，因此认为IFN-g是治疗肝纤维化的有效药物。自1991年以来，Hiramitsa、Terax用IFN-a治疗慢性丙肝57例，发现（P－Ⅲ－P）、LN、Ⅳ－7s均下降，但IFN-r的抗肝纤维化作用较IFN-a要强。