有关药物不良反应的专帖（转OCD）

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拉米夫定致血液系统损害２例


解放军302医院， 北京 100039
（许彪 王慧芬 李捍卫 苏海滨）
例1女，36岁。因肝炎后肝硬化，于2002年3月30日入院。入院查血常规：WBC 4.3×109·L-1，N 0.43，中性粒细胞绝对值：1.2×109·L-1，RBC 3.75×1012·L-1，HGB 114g·L-1，PLT 115×109·L-1， 肝功能基本正常，HBsAg（+），抗-HBs（-），HBeAg（+），抗-HBe（-），抗-HBc（+），HBV DNA 1.97×106 Copies·ml-1。4月17日给予拉米夫定100mg po，qd抗病毒治疗。治疗第5天检测示：WBC 2.8×109·L-1，N 0.427，中性粒细胞绝对值1.2×109·L,sup>-1，RBC 3.15×1012·L-1，HGB 99g·L-1，PLT 63×109·L-1。4月23日开始出现发热，T 39℃。4月25日体温上升至39.8℃， 感乏力， 寒战、畏寒、四肢酸痛，食欲下降，偶有恶心，查体：咽红， 右侧扁桃体I度肿大，WBC 1.3×109·L-1，N 0.69， 中性粒细胞绝对值：0.8×109·L-1，RBC 3.16×1012·L-1，HGB 101g·L-1，PLT 74×109·L-1，网织红细胞0.8%。6日骨髓穿刺结果：有核细胞减少。立刻停用拉米夫定，加用头孢曲松钠2g+0.9%氯化钠注射液100ml静滴，bid，抗菌治疗3d，同时给予非格司亭（惠尔血）150μｇ静滴，ｑｄ。治疗６ｄ，ＷＢＣ ４.５×１０９·Ｌ－１， Ｎ ０．６８３， ＲＢＣ ２．９×１０１２·Ｌ－１， ＨＧＢ ９３ｇ·Ｌ－１， ＰＬＴ ３８×１０９·Ｌ－１，网织红细胞１．４％，中性粒细胞绝对值：２．８×１０９·Ｌ－１。继续其他保肝药物治疗，以后白细胞、红细胞指标恢复正常，血小板持续偏低。　　例２男，２９岁。因慢性乙型肝炎，于２００２年６月２５日入院。入院时查肝功能：ＡＬＴ ３５３Ｕ·Ｌ－１，ＡＳＴ ９６Ｕ·Ｌ－１，血常规：ＷＢＣ ３．６×１０９·Ｌ－１，Ｎ ０．４４，中性粒细胞绝对值：１．５×１０９·Ｌ－１，ＲＢＣ ４．６６×１０１２·Ｌ－１，ＨＧＢ １４３ｇ·Ｌ－１，ＰＬＴ １１０×１０９·Ｌ－１； ＨＢｓＡｇ（＋）、ＨＢｅＡｇ（＋）、抗－ＨＢｃ（＋），ＨＢＶ ＤＮＡ ２．８０×１０７Ｃｏｐｉｅｓ·ｍｌ－１；腹部彩超检查提示：（１）慢性肝损害、脾大；（２）肝右叶钙化点。心电图及胸片未见异常，肝脏穿刺病理结果：慢性病毒性肝炎，Ｇ２Ｓ２ 。７月８日开始给予拉米夫定每日１００ｍｇ抗病毒治疗。７月２１日11:00患者无明显诱因出现畏寒、发热，血常规：ＷＢＣ ０．８×１０９·Ｌ－１， Ｎ ０．３７，中性粒细胞绝对值：０．３×１０９·Ｌ－１，ＲＢＣ ４．５×１０１２·Ｌ－１，ＨＧＢ １３３ｇ·Ｌ－１，ＰＬＴ ９６×１０９·Ｌ－１， ２０:00再次复查：ＷＢＣ １．３×１０９·Ｌ－１，Ｎ ０．３８，中性粒细胞绝对值：０．５×１０９·Ｌ－１，ＲＢＣ ４．７×１０１２·Ｌ－１， ＨＧＢ １４０ｇ·Ｌ－１，ＰＬＴ ９３×１０９·Ｌ－１。骨穿结果示：可见骨髓增生活跃，粒红两系增生，巨核细胞各型，血小板成堆。停用拉米夫定。７月２９日查血常规：ＷＢＣ ５．１×１０９·Ｌ－１， Ｎ ０．５７５，中性粒细胞绝对值２．９×１０９·Ｌ－１，ＲＢＣ ４．１４×１０１２·Ｌ－１，ＨＧＢ １２５ｇ·Ｌ－１，ＰＬＴ ８０×１０９·Ｌ－１，此后血常规恢复正常。　　讨论　拉米夫定为核苷类似物，作用机制为抑制ＨＢＶ逆转录酶或ＤＮＡ聚合酶的活性，对ＨＩＶ、ＨＢＶ和疱疹病毒的复制均有较强的抑制作用。 进入细胞内磷酸化为三磷酸化合物，通过对底物竞争，最终抑制病毒ＤＮＡ的合成和病毒增殖。患者一般对拉米夫定的耐受性良好，不良反应轻微，主要为轻度乏力、头痛，对血液系统影响的报道很少。本文两例患者均在服用拉米夫定第５天和第１３天出现白细胞减少，以中性粒细胞减少为主，同时伴有红细胞和血小板下降，其中第１例患者骨穿示：有核细胞缺乏。考虑此两例粒细胞缺乏皆为骨髓抑制所致，停用拉米夫定，１周内白、红细胞均恢复正常，故认为骨髓抑制、粒细胞减少与拉米夫定有关，尽管目前拉米夫定致骨髓抑制报道的病例不多，但在该药上市后仍应继续监测其不良反应。本文提示患者使用拉米夫定治疗时，应注意检测血常规，一旦出现血液系统损害现象应及时停药并给予处置。

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干扰素致甲状腺机能减退


①齐齐哈尔市传染病医院； ②齐齐哈尔市铁路医院； 黑龙江 齐齐哈尔 161005
（杨冰华① 　张春艳②）
目前， 干扰素（IFN）被认为是治疗丙型肝炎最有效的药物，显效率达30%～40%，但其副作用已成为临床不容忽视的问题。干扰素的常见副作用虽然已为临床医生所熟知，但对其特殊或严重副作用却认识不足。尽管这些特殊副作用发生率较低，但危害较大，有必要引起重视。下面将我院自1999年1月～2001年8月门诊所见使用干扰素治疗丙型肝炎引起4例甲状腺机能减退的病例报告如下。
　　临床资料　本组4例中男1例，女3例，年龄24～51岁。患丙型肝炎3～5年。4例患者中有2例使用IFN-α－２ａ，２例使用ＩＦＮ－α－１ｂ；用法为ＩＦＮ ３００万ｕ，ｑｄ，ｉｍ，１个月后改隔日１次，用法用量同前，３个月为１疗程。治疗过程中未用其他药物，疗程中定期复查血常规、血小板、尿常规、肝功能、抗ＨＣＶ和ＨＣＶ－ＲＮＡ。治疗期间１例于用药４个月，１例于用药５个月，２例于用药６个月时分别出现畏寒、倦怠、少汗、记忆力减退、毛发脱落、动作迟缓、心慌等症状。其中３例心率为５１～６０次·ｍｉｎ－１，另１例心率６１～７０次·　ｍｉｎ－１。室验室甲状腺功能检查，全部病例的Ｔ３＜０．５ｎｇ·Ｌ－１（正常值０．９～２２ｎｇ·Ｌ－１），Ｔ４≤２５ｎｇ·Ｌ－１（正常值４９．０～１３５．０ｎｇ·Ｌ－１），血清促甲状腺激素（ＴＳＨ）２０～１００ｍＵ·Ｌ－１，（正常值０．３～５．０ｍＵ·Ｌ－１）。本组病例均给予甲状腺片口服替代治疗，开始１５～３０ｍｇ·　ｄ－１，渐增量达６０～１００ ｍｇ·ｄ－１，获疗效后减至维持替代剂量３０ ｍｇ·ｄ－１，同时停用干扰素，患者临床症状逐渐恢复正常。
　　讨论　ＩＦＮ是细胞内阻止病毒复制的一组细胞因子。２０世纪５０年代末问世，已广泛应用于多种疾病的治疗。近年已用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗。它的副作用多种多样。最常见的流感样综合征， 表现为畏寒、发热、肌痛、关节痛、腹泻等，症状多在１周左右自行消失或减轻至患者能够耐受的程度。然而，干扰素的副作用常导致治疗中断，其中甲状腺功能异常的发生需引起高度重视。 Ｂｅｒｒｉｓ等报导５４例用药患者中有３例（６％）发生甲状腺机能异常。Ｌｉｓｋｅｒ－Ｍｅｌｍａｎ报告干扰素治疗２３７例丙型肝炎的患者中，有６例（２５％）发生甲状腺机能异常，并随疗程的延长，发生率有增高趋势。本文４例均在用药４个月以后渐出现症状。　　近年来各种研究结果提示在慢性ＨＣＶ感染者中，甲状腺机能异常者大部分可检测到高滴度的甲状腺抗体（ＡＴＰＯ）。这类患者有３６．４％在α－干扰素治疗过程中出现甲状腺机能低下（≤１８ｍＵ　·Ｌ－１）。通过本组４个病例，我们认为，临床应用干扰素治疗慢性丙型肝炎前，应对抗甲状腺抗体和甲状腺功能进行检测，当患者存在高滴度的ＡＴＰＯ时，应经常性进行甲状腺机能（Ｔ３、Ｔ４、ＴＳＨ等）检测，以便及时发现α－干扰素引起的甲状腺机能减退症。
（2003,5(3):186）

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氨苯砜致严重肝损害


广西医科大学第三附属医院， 广西 南宁 530031
（盘红梅　蔡乐　滕茜华）
患者女，8岁，因咽痛、干咳、畏寒、发热(T 38.6℃) 4d，于2002年8月26日来我院门诊就诊。诊为上呼吸道感染，给予氯唑西林钠2.0g　+0.9%氯化钠注射液250ml静滴治疗。次日出现皮疹，先从后背逐步扩展至腹部、前胸、再至肢体、颈部及颜面部，伴瘙痒。在门诊给予地塞米松5mg +10%葡萄糖酸钙10ml+10%葡萄糖注射液250ml静滴抗过敏治疗3d，未见明显好转。于2002年8月30日收住我院。患者自述既往有青霉素、氧氟沙星过敏史，否认肝炎、结核病史。查体：T 39℃，P 104次·min-1，R 21次·min-1,BP　96/60 mmHg。神清，慢性病容，全身散在红色皮疹，边界清，压之不褪色，以后背、腹部、四肢近端、颈项部及颜面部明显，皮温较高，球结膜充血，咽充血，扁桃体Ⅱ度肿大，未见脓性分泌物，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。入院诊断：①急性上呼吸道感染；②药疹？③风疹？给予赛庚啶20mg tid po，抗过敏，利巴韦林0.3g+5%葡萄糖氯化钠注射液静滴抗病毒、克林霉素0.4g+0.9%氯化钠注射液100ml静滴抗感染等治疗。8月31日查肝功能：T-Bil 36.0 μｍｍｏｌ·Ｌ－１,/sup>，Ｄ－Ｂｉｌ １９．４μｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＡＳＴ ４５１Ｕ·Ｌ－１，ＡＬＴ ６３１ Ｕ·Ｌ－１，ＴＢＡ ２６．５２μｍｍｏｌ·Ｌ－１，各项指标偏高，示肝功能受损。即应用葡醛内酯０．２ｇ ｔｉｄ ｐｏ，联苯双酯滴丸１０粒 ｔｉｄ ｐｏ，强力宁注射液（内含甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸）４０ｍｌ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静滴 ｑｄ，进行护肝治疗。治疗５ｄ后，患者皮疹未见明显减退，全身浅表淋巴结肿大，仍持续高烧不退，体温最高达４０．５℃。病情危重，并急请皮肤科会诊。经再三追问病史，家属供述患者于８月５日因结节性痒疹在某皮肤病研究所就诊，怀疑为麻风病，给予氨苯砜（ＤＤＳ）５０ｍｇ ｔｉｄ ｐｏ治疗。患者从８月５日至８月２５日连续服用ＤＤＳ共２０ｄ，出现肝功能损害，且Ｂ超示肝大，考虑患者为ＤＤＳ蓄积中毒而引起肝损害。会诊后予亚胺培南/西司他丁（泰能）１．０ｇ＋０．９％氯化钠注射液１００ｍｌ静滴，ｂｉｄ抗感染，甲泼尼龙８０ｍｇ＋０．９％氯化钠注射液１００ｍｌ静滴，ｑｄ。于９月７日复查肝功能，Ｔ－Ｂｉｌ ８７．７μｍｍｏｌ·Ｌ－１，Ｄ－Ｂｉｌ ６３．８ μｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＡＳＴ ３０６５Ｕ·Ｌ－１，ＡＬＴ ４５７Ｕ·Ｌ－１，ＬＡＰ １０９Ｕ·Ｌ－１，ＴＢＡ １６２．３８μｍｏｌ·Ｌ－１，各项指标仍有上升趋势，提示肝功能已严重受损。再应用腺苷蛋氨酸（思美泰）２支＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ静滴ｑｄ，及丙种球蛋白２．５ｇ静滴治疗，病情逐渐好转。９月１２日复查肝功能，各项指标均有所下降。皮疹消退，继续给予护肝治疗。２周后，肝功能各项指标恢复正常，患者出院。　　讨论　氨苯砜为抗麻风病药，近年试用于治疗系统性红斑狼疮、痤疮、银屑病、带状疱疹等。其口服后迅速吸收而完全，在肝脏内经N-乙酰转移酶代谢。DDS治疗量与中毒量较接近，且半衰期较长为20～30h，长期服用易引起蓄积中毒，可致贫血、发绀、高铁血红蛋白血症、氨苯砜综合征等不良反应，但临床上引起肝功能损害的报道少见。本例患者连续服用氨苯砜20d，又静滴氯唑西林钠诱发并加重皮疹。根据患者出现的症状、肝功能检查及会诊结果，认定为DDS所致肝损害。故提请临床医生使用此药时，宜周期性地间隔治疗，并检查肝功能，出现肝损害时即停用DDS。
（2003,5(3):194）

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甘利欣致速发型过敏反应


鸡西市传染病医院，　黑龙江 鸡西 １５８１００
（王彦君　刘延英　谌建军　富新伟）
患者男，29岁。因乏力、尿黄、恶心2周， 伴皮肤及巩膜黄染5d， 于2001年10月20日入院。既往无肝炎及HBsAg阳性史。查体：T 36.8℃， R 20次·min-1， P 82次·min-1， BP 100/70mmHg。发育正常，营养中等，急性病容，步入病室，神志清楚，查体合作。全身皮肤及巩膜中度黄染，无肝掌及蜘蛛痣、无皮疹及出血点。浅表淋巴结无肿大。心肺未见异常，腹平软，肠鸣音正常，移动性浊音（-），肝脏右肋下可触及2.5cm，剑下3.0cm，质地中等硬度，肝区叩痛（+），脾肋下未触及，其余均（-）。B超提示肝内弥漫性变病，肝大，脾无异常。化验：ALT 824Ｕ·Ｌ－１，Ｔ－Ｂｉｌ ９２μｍｏｌ·Ｌ－１， ＡＬＢ ３８ｇ·Ｌ－１，ＰＴＡ ７６％、ＰＴ １３ｓｅｃ。ＨＢｓＡｇ（＋），抗－ＨＢｃ－ＩｇＭ（＋），ＨＢｅＡｇ（＋），ＨＢＶ ＤＮＡ ２．９×１０９·Ｌ－１，其它肝炎病毒血清标志物均阴性。诊断为病毒性肝炎（乙型，急性黄疸型）。给予甘利欣注射液３０ｍｌ＋５％葡萄糖注射液３００ｍｌ静滴治疗。首次静滴约２０ｍｉｎ后，患者出现皮肤瘙痒，难以忍受，胸闷，气短，继之头部、前胸、腹部出现荨麻疹样皮疹。考虑为甘利欣引起的过敏反应。立即停止静滴，给予异丙嗪注射液２５ｍｇ　ｉｍ，地塞米松注射液２０ｍｇ　ｉｖ。４０ｍｉｎ后，患者症状逐渐缓解，皮疹
次日消退。
　　甘利欣主要成份为甘草酸二铵，具有保护肝细胞膜，改善肝功能，抗炎及抗过敏作用。不良反应较少。
该药引起的过敏反应虽少见，也应引起临床注意。
（2003,5（3）:197）

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曲克芦丁注射液致肝功能异常


解放军第202医院， 辽宁 沈阳 110003
（戴华）
患者女，74岁，因高血压、脑供血不足于2001年4月2日入院，查体：BP 176/90mmHg。口服卡托普利25mg，tid。4月3日查肝功：ALT 12U·L-1，AST 15U·L-1、T-Bil 15μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｄ－Ｂｉｌ ３μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｉ－Ｂｉｌ １２μｍｏｌ·Ｌ-1，血钾４．１６ｍｍｏｌ·Ｌ-1；血糖５．４７ｍｍｏｌ·Ｌ-1；尿常规：镜检ＷＢＣ（－）、ＲＢＣ（－）、尿潜血（－）。４月４日给予曲克芦丁（维脑路通）注射液０．４ｇ＋５％葡萄糖注射液２５０ｍｌ中静滴ｑｄ，１０ｍｉｎ后患者出现寒战，周身乏力，肝区不适，恶心，食欲下降，Ｔ ３７．８℃，ＢＰ １２０/７５ｍｍＨｇ，急查心电图正常。考虑与药物有关，立即停用曲克芦丁注射液，卡托普利继续服用，给予地塞米松注射液５ｍｇ静推，苯海拉明注射液２０ｍｇ肌注，黄芪注射液５０ｍｌ静滴，次日Ｔ ３７．５℃，查ＡＳＴ １１２０Ｕ·Ｌ-1，血钾２．４４ｍｍｏｌ·Ｌ-1；血糖８．８ｍｍｏｌ·Ｌ-1。给予静脉滴注５％葡萄糖注射液５００ｍｌ、维生素Ｃ注射液２．５ｇ、１０％氯化钾注射液１ｇ，ｑｄ；肌苷注射液０．４ｇ，ｑｄ。第３天体温正常，肝功：ＡＬＴ ５４５ Ｕ·Ｌ-1，ＡＳＴ ２９６ Ｕ·Ｌ-1、Ｔ－Ｂｉｌ ３７μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｄ－Ｂｉｌ １６μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｉ－Ｂｉｌ ２１μｍｏｌ·Ｌ-1，ｒ－ＧＴ ２５４ Ｕ·Ｌ-1，血钾３．５３ｍｍｏｌ·Ｌ-1， 血糖６．２２ｍｍｏｌ·Ｌ-1；尿常规：镜检ＷＢＣ １５/ＨＰ、ＲＢＣ １５/ＨＰ、尿潜血（＋）、尿糖（－）；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒的血清学标志均为阴性。经保肝对症治疗，病情逐渐好转。４月７日，肝功：ＡＬＴ ３７３Ｕ·Ｌ-1，ＡＳＴ １２３Ｕ ·Ｌ-1、Ｔ－Ｂｉｌ １７μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｄ－Ｂｉｌ ７μｍｏｌ·Ｌ-1，Ｉ－Ｂｉｌ １０μｍｏｌ·Ｌ-1; 尿常规：镜检ＷＢＣ ２～３/ＨＰ、ＲＢＣ ０～１/ＨＰ、尿潜血（－）、尿糖（－）。４月９日，ＡＬＴ ２２３Ｕ·Ｌ-1，ＡＳＴ ８１Ｕ·Ｌ-1，ｒ－ＧＴ ２２２Ｕ·Ｌ-1。经治疗，自４月１１日，患者食欲及体力恢复，无恶心与呕吐。４月１３日，ＡＬＴ ９０Ｕ·Ｌ-1，ＡＳＴ ２５Ｕ·Ｌ-1。４月１６日，肝功：ＡＬＴ ３５Ｕ·Ｌ-1，ＡＳＴ ２５Ｕ·Ｌ-1，患者无发热和乏力，食欲正常，不良反应治愈。　　讨论　患者既往无肝炎病史，此次入院当日服用卡托普利后化验肝功能正常，于次日静脉滴注曲克芦丁注射液后出现肝功能异常，检测肝炎病毒的血清学标志均为阴性，住院期间患者未停服卡托普利， 说明肝功能异常为曲克芦丁注射液所致。曲克芦丁注射液为常用的脑血管扩张药， 偶见皮疹、胃肠道障碍等不良反应。引起肝功能异常， 及尿常规、血钾、血糖异常者罕见。其致病机制有待进一步研究。
（2003,5（3）:202）

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中國將首次向社會公布藥品不良反應信息


AP北京８月２９日電中國將於９月１日首次向社會公開發佈《藥品不良反應信息通報》，以保障公眾用藥安全。

記者２９日從國家食品藥品監督管理局瞭解到，２００１年１１月，中國建立了國家藥品不良反應信息通報制度，針對已經批准生產銷售的藥品在使用中發現的安全隱患進行信息通報，以提高醫務工作者的用藥水平，提醒相關藥品生產企業加強對生產品種的追蹤監測，為藥品監督管理和衛生行政部門提供決策參考。到目前為止，國家藥品不良反應監測中心共發佈了三期通報，涉及１９個品種，但發佈范圍僅限於省級藥品監督管理部門、衛生行政部門、醫療機構和有關藥品生產企業。

為保障廣大人民群眾的用藥安全，國家食品藥品監督管理局日前作出決定，《藥品不良反應信息通報》從第四期開始將不定期地面向全社會公開發佈，公眾可隨時登陸國家食品藥品監督管理局和國家藥品不良反應監測中心網站進行查詢。

國家食品藥品監督管理局安全監管司司長白慧良指出，公眾應正確看待藥品不良反應。藥品能治病也可能引起有害反應，這種有害反應被稱為藥品不良反應。任何藥品都可能引起不良反應，即使是一些經過嚴格審批的藥品，在檢驗合格、正常用法用量的情況下，仍會在部分人身上引起不良反應。因此，具有不良反應的藥品並不一定就是假冒偽劣藥品，通報一種藥品可引起某種不良反應也不意味要停止其生產、銷售和使用。