乙肝免疫球蛋白阻断HBV母婴垂直传播效果的研究

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作者单位:518020深圳市东湖医院感染科
国产及进口乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播效果的研究
胡毅文　刘惠明　袁静　文彬　　
【摘要】　目的　探讨国产及进口乙型肝炎免疫球蛋白(ＨＢＩＧ)阻断ＨＢｅＡｇ/或抗ＨＢｅ(+)、ＨＢＶ ＤＮＡ定量ＰＣＲ(+)孕妇所生的新生儿宫内乙型肝炎病毒感染的效果。方法　于孕期第6个月起每月给予孕妇进口或国产ＨＢＩＧ200ＩＵ肌注1次,预产期前5～7ｄ再加强注射1次,新生儿娩出后3ｈ内及第15天各肌注1次ＨＢＩＧ,以后按1、2、7、13个月注射基因工程乙肝疫苗10μｇ。结果　生后13个月时小儿ＨＢｓＡｇ阳性率:国产ＨＢＩＧ组、进口ＨＢＩＧＢａｙｅｒ组与Ｂｅｒｎａ组分别为2 7%、2 2%、2 8%;抗 ＨＢｓ阳性率分别为94 7%、95 6%、97 2%。13个月龄儿国产ＨＢＩＧ组3例、Ｂａｙｅｒ组和Ｂｅｒｎａ组各1例检获ＨＢｓＡｇ(+),乙型肝炎病毒母婴传播阻断率分别为96 9%、97 4%、96 7%。结论　国产ＨＢＩＧ阻断ＨＢｅＡｇ(+)孕妇新生儿宫内感染与进口ＨＢＩＧ一样有效,且国产ＨＢＩＧ安全、价廉。
【关键词】　婴儿,新生;　肝炎,乙型;　肝炎疫苗,乙型;　疾病传播,垂直;　免疫球蛋白类



我国是乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染的高发地区,母婴传播是ＨＢＶ传播的主要途径之一。应用乙型肝炎(以下简称乙肝)疫苗阻断母婴传播是安全有效的,但仍有20%～30%的新生儿接种后未能产生抗 ＨＢｓ,且呈现病毒血症及慢性病毒携带状态[1]。有研究证明,宫内感染是新生儿接种乙肝疫苗失败的重要原因。因此,我们采用国产乙肝高效价免疫球蛋白(ＨＢＩＧ)注射以降低宫内感染,并与进口ＨＢＩＧ进行比较。报告如下。
对象和方法
1 研究对象:按1995年全国病毒性肝炎会议修订的诊断标准,选择1996年1月至2000年12月本院门诊孕妇,乙型肝炎病毒标志物(以下简称ＨＢＶＭ)呈ＨＢｓＡｇ(+),ＨＢｅＡｇ和(或)抗ＨＢｅ(+),抗ＨＢｃ(+),ＨＢＶ ＤＮＡ定量ＰＣＲ≥1 0×104拷贝/ｍｌ;排除巨细胞病毒(ＣＭＶ)和ＥＢ病毒(ＥＢＶ)、艾滋病毒(ＨＩＶ)感染者。
2 实验仪器及试剂:ＨＢＶＭＥＬＩＳＡ试剂盒购自北京万泰生物药业有限公司;ＣＭＶ和ＥＢＶ试剂盒购自ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＢｉｏｍｅｄｉｔｅｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ;抗ＨＩＶ试剂盒购自美国雅培快速层析法系列—Ｄｅｔａｍｉｎｅ试剂;ＨＢＶ ＤＮＡ定量ＰＣＲ试剂购自ＡｃｕＧｅｎＨＢＶＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ,机器为ＰＥ9600ＡＧ9600荧光仪。国产ＨＢＩＧ购自卫生部上海生物制品研究所,200ＩＵ/支。进口ＨＢＩＧ200ＩＵ/支,为Ｂａｙｅｒ ＵＳＡ和瑞士Ｂｅｒｎａ生产。酵母重组乙肝疫苗购自深圳市康泰公司。
3 分组及方法:本研究分组采用孕妇自愿入组,其中ＨＢＩＧ国产组118人,Ｂａｙｅｒ组45人,Ｂｅｒｎａ组36人。各组孕妇经确诊后建立档案,重复肝功能、ＨＢＶ ＤＮＡ定量ＰＣＲ及ＨＢＶＭ检测,于孕期第6个月起每月肌肉注射1次ＨＢＩＧ200ＩＵ,预产期前5～7ｄ再加强1次ＨＢＩＧ200ＩＵ,新生儿娩出后3ｈ内及第15天按组别各肌注1次ＨＢＩＧ200ＩＵ。于第1、2、7、13个月时分别皮下注射国产基因工程乙肝疫苗10μｇ,同时取检测ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＨＢＶＭ及ＨＢＶ ＤＮＡ(ＰＣＲ)定量值。结果1 ＨＢｓＡｇ、抗 ＨＢｓ阳性率(表1):从第3个月起至第13个月龄时有5例ＨＢｓＡｇ(+)。该5例新生儿中,2例孕母有先兆早产、1例有胎儿宫内窘迫史、1例胎盘早剥、1例产程中大出血;5例中的4例母亲、1例父母亲系ＨＢｓＡｇ(+)、抗 ＨＢｅ(+)、定量ＨＢＶ ＤＮＡ高滴度,几何平均数(ＧＭＴ)=6 3×107拷贝/ｍｌ,最高值4 9×109拷贝/ｍｌ,最低值6 7×106拷贝/ｍｌ。

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第13个月龄时抗 ＨＢｓＳ/Ｃ 0 值>1<10组的22例中,母亲或父母均抗 ＨＢｅ(+)、ＨＢＶ ＤＮＡ高滴度9例;ＧＭＴ=1 3×107拷贝/ｍｌ,最高值5 4×109拷贝/ｍｌ,最低值3 7×106拷贝/ｍｌ。父母ＨＢｓＡｇ及ＨＢｅＡｇ均(+)、ＨＢＶ ＤＮＡ高滴度11例。ＧＭＴ=1 9×107拷贝/ｍｌ,最高值4 9×109拷贝/ｍｌ,最低值4 1×106拷贝/ｍｌ,均明显高于未发生母婴传播组。 2.母婴传播阻断率:按计算公式[2]ＨＢＶ母婴传播阻断率(或称保护率,%)=[对照组ＨＢｓＡｇ阳性率(%)-免疫组ＨＢｓＡｇ阳性率(%)]/对照组ＨＢｓＡｇ阳性率(%)×100%。由于ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ双阳性母亲新生儿的ＨＢｓＡｇ阳性率已经有很多证明,ＩＤ法为90%以上,ＥＬＩＳＡ法为85%以上,一般可按保守数据85%计算,可不设空白对照,以避免这些新生儿由于未接种疫苗而造成危害。本研究国产组为96 9%,Ｂａｙｅｒ组为97 4%,Ｂｅｒｎａ组为96 7%,差异无显著意义(χ2=0 029,Ｐ>0 05)。 3.安全性:酵母基因工程乙肝疫苗及卫生部上海生物制品研究所、Ｂａｙｅｒ厂、Ｂｅｒｎａ厂生产的ＨＢＩＧ均未发现明显发热及严重全身反应。讨论基因工程乙肝疫苗阻断ＨＢＶ母婴传播,其新生儿保护率为85 97%～90 33%[3]。国外报告,孕妇宫内ＨＢＶ感染率为10%～15%。ＨＢｓＡｇ(+)孕妇流产和引产死胎的研究表明,宫内感染ＨＢＶ达20%～40%。上海医科大学朱启?报道,ＨＢｓＡｇ(+)母亲所生新生儿宫内感染率为16%[4]。国内外的一些研究认为胎儿期接触ＨＢＶ抗原而造成对ＨＢＶ的免疫耐受是导致免疫失败的重要机制,而这种免疫耐受是不完全的、部分可逆的,其感染率与孕妇ＨＢＶ感染模式及血清ＨＢＶ含量密切相关[5]。我们采用多次ＨＢＩＧ联合乙肝疫苗可有效提高母婴传播阻断效果,减少了高危新生儿ＨＢＶ感染率[3]。国产酵母基因工程乙肝疫苗联合ＨＢＩＧ阻断乙肝母婴传播安全有效[3,6],本组高危新生儿抗 ＨＢｓ阳转率高达94 7%～97 2%,乙肝母婴阻断率高达96 7%～97 4%。本组1个月龄新生儿抗 ＨＢｓ阳性率较高,可能因孕妇经多次ＨＢＩＧ注射,使胎儿获得抗 ＨＢｓ[7]。本组仍有5例新生儿(2 65%)母婴阻断失败,说明宫内感染的高危因素,加之乙肝变异病毒感染是免疫失败的重要原因[8,9]。随访13个月龄,仍有22例抗 ＨＢｓＳ/Ｃ 0 值>1<10,该滴度不能有效防御乙肝病毒的再侵袭,其中母亲或父母亲系高复制变异病毒感染9例,父母亲系双阳性且ＨＢＶ高复制11例,说明ＨＢＩＧ200ＩＵ联合基因乙肝疫苗10μｇ仍未能确切有效地阻断此类高危新生儿感染,加大疫苗剂量及ＨＢＩＧ剂量是否有效,尚待进一步观察。参考文献1杨忠礼,马明睿,李德枢,等.孕妇乙型肝炎病毒感染与新生儿乙型肝炎基因疫苗免疫效果关系的前瞻性研究.中华儿科杂志,1999,37:79 81.2刑玉兰,龚晓红,张秀春,等.乙型肝炎疫苗预防研究进展.中华医学会第十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编,2000,17 22.3梁争论,李艳萍,赵桂珍,等.国产重组酵母乙型肝炎疫苗人体免疫效果观察.中华微生物和免疫学杂志,1999,19:22 24.4朱启?,吕晴,顾新焕,等.阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究.中华儿科杂志,1995,33:93 95.5于广军,朱启?.乙型肝炎病毒母婴传播及其免疫预防的研究进展.国外医学流行病学传染病学分册,1996,23:40 42.6朱启?,王建设.国产重组酵母疫苗和血源疫苗对乙型肝炎病毒母婴传播阻断效果的比较.中华儿科杂志,2000,38:682 684.7岳亚飞,李银姬,张树林,等.孕妇主动与被动联合免疫预防乙型肝炎病毒宫内感染的临床研究.中华围产医学杂志,2000,3:3 5.8朱科伦,马佩球,范玉娴,等.乙型肝炎病毒宫内感染的高危因素.中华妇产科杂志,1995,30:80 82.9钟梅,侯金林,骆抗先,等.直接核酸序列分析鉴定乙型肝炎病毒母婴传播.中华医学杂志,1996,76:194 196.(收稿日期:2001 08 14)(本文编辑:魏均民)•会议•征文•消息•新生儿专业继续教育学习班通知　　为提高围产新生儿专业医务人员业务水平,北京大学第一医院儿科按计划于2003年3月中下旬举办为期10天的新生儿专业继续教育学习班。本班属国家级继续教育项目,授课教师为本科及北京市著名专家、教授。学习结束授予25学分。主要授课内容包括:新生儿特有疾病的诊治及国内外研究进展;危重新生儿急救医学;高危妊娠对胎儿的影响;护理新概念;临床科研设计等。欲参加者请与我们联系:北京西安门大街1号,北京大学第一医院儿科(邮编:100034)姜毅、汤泽中。电话:010 66171122转3213或转3429。我们将给您寄去正式通知。新生儿颅脑Ｂ超诊断学习班通知　　为提高对围产期脑损伤及其他中枢神经系统疾病的诊断水平,成分利用已有的医疗资源,推广颅脑Ｂ超检查诊断技术,北京大学第一医院儿科按计划于2003年3月下旬举办为期5天的新生儿颅脑Ｂ超诊断学习班。本班属国家级继续教育项目,授课教师为本科及北京市著名专家、教授。学习结束授予15学分。主要授课内容包括:相关中枢神经系统疾病;不同疾病颅脑Ｂ超诊断;不同影像检查方法的比较与选择;Ｂ超检查的原理方法;Ｂ超及解剖实习。招收学员对象:儿科新生儿专业医师,Ｂ超专业医师、技师。欲参加者请与我们联系:北京西安门大街,北京大学第一医院儿科(邮编:100034)姜毅、汤泽中。电话:010 66171122转3213或转3429。我们将给您寄去正式通知。儿科内分泌遗传代谢疾病研究进展学习班　　上海第二医科大学附属瑞金医院将于2002年12月2～6日举办第六期“儿科内分泌遗传代谢疾病研究进展”学习班,该班为国家卫生部继续教育项目(编号:2002 06 01 010),内容包括:ＧＨ ＩＧＦ轴分子内分泌学进展、儿童特发性矮小(ＩＳＳ)临床诊治现状、骨龄判断方法进展及评价、遗传印迹与儿童生长缺陷、垂体鞍区影像检查现及评价、先天遗传性骨病的临床研究进展、小儿骨代谢病骨骼Ｘ线读片、ＩＧＦ ＩＧＦＢＰ现代研究、儿童肥胖病的诊断治疗问题、儿童糖尿病临床诊治进展。有意参加者请与我院儿内科联系。联系地址:上海瑞金二路197号(邮编200025),上海第二医科大学附属瑞金医院儿内科实验室,联系人:崔贻芬。联系电话:021 64370045转663313或663314。 中华儿科杂志2002年12月第40卷第12期　 ＣｈｉｎＪＰｅｄｉａｔｒ,Ｄｅｃｅｍｂｅｒ2002,Ｖｏｌ40,Ｎｏ.12