不同剂量干扰素α—1b治疗慢性乙型肝炎疗效的比较研究

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?深圳市东湖医院 深圳市肝病研究所 马为民 陆 坚 蒋小玲 周伯千 敖飞建 王召钦 刘艳 戴 炜 王 平 袁 静 李慧娟 何 清 ??专家简介：马为民教授，深圳市东湖医院院长，深圳市肝病研究所所长，深圳市人民政府科技顾问。 ??[摘 要]目的探讨干扰素α—1b(IFNα—1b)治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的最适剂量。方法146例CHB患者随机分为四组，分别接受IFN α—1b 3MU、5MU、10MU肌注，隔日1次，疗程24周或单纯护肝药物治疗。结果5MU和10MU剂量组的近、远期疗效要优于3MU剂量组和对照组(P<0．05或P<0．01)；3MU剂量组的疗效则优于对照组(P<0．05)；5MU和10MU剂量组间的疗效未见明显差别(P>0．05)。多项副反应发生率比较， 10MU剂虽组明显高于3MU及5MU剂量组(P<0．05或P<0．01)；而5MU剂量组副反应的发生率仪在个别项目上高于3MU剂量组。结论从不同剂量IFN α—1b治疗CHB的近、远期疗效及其副反应发生率和药品费用等几个方面综合对比分析，以选择5MU、隔日1次的治疗剂量效果较好。 ??[关键词] 慢性乙型肝炎 干扰素α—1b 不同剂量 疗效 ??干扰素。(interferon-α IFN-α)是目前治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)有效及首选的药物，并巳广泛应用于临床治疗。然而迄今为止，对于IFN-α治疗CHB的最佳方案仍在不断摸索和总结中。为探讨IFN-α1b治疗CHB患者的较适宜剂量，本研究对不同剂量IFN-α 1b治疗CHB的疗效及副反应进行了综合观察、分析，现报告如下。 材料与方法 一、研究对象 ??146例CHB患者均来源于1996年7月—1998年6月间在深圳市东湖医院肝炎病区住院病人，符合1995午全国传染病与寄生虫病会议修订的病毒性肝炎防治方案中对慢性乙型肝炎的诊断标准，HBeAg及HBV DNA均为阳性，剔除了重叠HAV、HCV、HDV、HEV或HIV现症感染。入选前6个月内均未用过干扰素—α或其它免疫调节药物。治疗前随机选择27例进行了肝组织穿刺活检术，均符合慢性肝炎的病理组织学诊断标准，同时应用免疫组化技术在病变肝组织中检出HBsAg或HBcAg。分为A、B、C、D四组，四组患者治疗前基本情况具有可比性，见表1。 [upload=jpg]uploadImages/2003881972152762.jpg[/upload] 二、治疗方案 ??干扰素选用国产基因工程重组干扰素—α1b(赛若金，深圳科兴公司)。A组(对照组)：仅给予一般护肝治疗，如多种维生素、复方丹参、齐墩果酸等；B组：在对照组治疗的基础上加用IFN-α 1b 3MU，肌内注射，一日1次，连用7天后改为隔日一次，共24周；C组：IFN-αlb5MU，用法同B组；D组：IFN-α 1b10MU，用法同B组。 三、观察项目 ??患者分别于治疗前四周内、治疗期间前8周每2周一次、此后每个月1次和治疗结束后3个月、6个月、9个月或12个月随访进行临床评估和实验检查。1．肝功能生化指标：包括ALT、AST、GGT、ALP、TSB、DSB、TP、ALB、GLB、BUN及Cr，采用美国Beckman CX-V全自动生化仪及其配套试剂盒进行检测。2．血清HBV标记物：包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，采用美国Abbott MEIA(1MX仪)检测。3．血清HBV DNA：定性检测采用PCR法；定量检测采用荧光定量PCR技术，美国Biotronic公司AG-9600 Amplisensor Assay系统及其配套试剂盒。 四、应答模式 ??1．完全应答：治疗结束时HBeAg及HBV-DNA阴转，或伴HBsAg阴转，ALT值正常。 ??2．部分应答：治疗结束时HBV-DNA阴转或HBV DNA水平(荧光定量PCR法)明显下降(其对数值降低>2)，但HBeAg仍维持阳性或ALT值仍未正常。3．无应答HBeAg及HBV DNA持续15日性，有或无ALT值改善。4．持续应答：治疗结束后12个月仍能维持完全应答者。 五、统计学方法 ??采用Log配对t检验或X2检验。 结果 一、各组治疗前后肝功能生化指标的比较 见表2 [upload=jpg]uploadImages/200388198899965.jpg[/upload] ??结果表明，四组病例经护肝或加用不同剂量IFN- IFN-α 1b 1b治疗后总体ALT水平均有明显下降(P<0．01)，6个月停药时下降至最低水平；随后均有不同程度的回丁升，尤以单用护肝药物的对照组和3MU剂量治疗组为甚，两组在肝功能改善的程度上不及5MU和10MU剂量治疗组(P<0．01)，后两组间无明显差异(P>0．05)。 ??随访结束时各组ALT值复常率比较，A、B、C、D四组分别为14．7％(5／34)、37．2％(16／43)、60．5(23／38)和61．3(19／31)。3MU剂量组明显高于对照组(P<0．05)；5MU和10MU剂量组则明显高于3MU剂量组(P<0．05)。 二、各组治疗前后HBV DNA水平的比较 见表3 [upload=jpg]uploadImages/2003881982871466.jpg[/upload]

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??结果表明，除单用护肝药物的对照组，接受IFN-αlb3MU、5MU、10MU三组剂量治疗的CHB患者，其血清HBV DNA水平均可出现明显下降(P<0．01或0．05)，后两组下降幅度明显大于3MU剂量组和对照组(P<0．01或P<0．05)，3MU剂量组则明显大于对照组(P<0．01)。6个月疗程结束后，三组IFN-α1b治疗者的HBV DNA水平虽有轻度反跳，但仍均明显低于治疗前的水平(P<0．01或P<0．05)。 三、各组不同应答模式的比较??见表4 [upload=jpg]uploadImages/2003881993731759.jpg[/upload] ??观察结果显示，不同剂量IFN-α1b治疗组的完全应答率和持续应答率均显著高于未接受IFN-α1b治疗的对照组(P<0．01或P<0．05)；IFN-α1b治疗组中，5MU和10MU剂量组的完全应答率和持续应答率则明显高于3MU剂量组(P<0．05)；而5MU和10MU剂量组间未见明显差异(P>0．05)。 四、三组不同剂量干扰素常见副反应的比较 见表5[upload=jpg]uploadImages/2003881910460233.jpg[/upload] ??结果显示，应用IFN-α1b 10MU剂量的常见副反应发生率要明显高于3MU及5MU剂量组(P<0．01或P<0．05)；而5MU剂量组副反应的发生率仪在个别项目上高于3MU剂量组。 讨 论 ??干扰素—α是机体免疫细胞产生的一种具有广谱抗病毒、抗细胞增殖和免疫调1节等生物活性的细胞因子，目前被认为是治疗CHB有效及首选的药物。近十余年来，随着基因重组技术在生物制药领域的成功应用，IFN-α巳能广泛应用于临床。国外多中心、随机双盲、安慰剂对照的研究结果显示，以IFN-α3MU—10MU、4个川—6个月疗程治疗CHB患者，持续应答(血清HBV DNA、HBeAg阴转和ALT复常12个月以上)率约为25％—50％，疗效的高低与干扰素治疗剂量的合理选择密切相关[1－2]。 ??国产基因工程IFN-αlb是采用中国人干扰素基因在体外表达的产物，临床试验表明，IFN-α1b对中国人CHB患者有较好的疗效，与进口IFN-α比较，抗HBV疗效相似，副作用发生率较低且症状较轻[3-41。目的较通行的IFN-αlb治疗CHB方案是3MU—5MU，每周三次，疗程16周—24周，持续应答率为30％—60％高低不等，结果差异较大。IFN治疗方案、病例选择条件以及方法学上的不同可能是形成这种差异的重要因素。因此，确定IFN-α1b治疗CHB患者的最适剂量对于指导临床合理用药、提高疗效具有十分重要的意义。然而目前有关不同剂量IFN-α1b的疗效对比、尤其是10MU大剂量IFN-α1b能否进一步改善疗效及其副反应、耐受性方面的研究报道甚少。 ??本研究通过对肝功能生化指标及病毒复制指标定性、定量相结合的研究方法，对单用护肝药或加用IFN-α1b 3MU、5MU和10MU四种方案治疗CHB的疗效进行了对比研究。结果显示，5MU和10MU剂量组对促进肝功能生化指标改善、抑制病毒复制的近、远期疗效上要优于3MU剂量组和对照组(P<0．01或P<0．05)；3MU剂量组的疗效则优于对照组(P<0．05)；5MU和10MU剂量组间的近、远期疗效未见明显差异(P>0．05)，与Perrillo[21和Thomas[5]等的研究结果较为一致。多项副反应发生率比较，10MU组明显高于3MU及5MU组(P<0．01或P<0．05)；而5MU组不良反应的发生率仅在个别项目上高于3MU组。本研究结果表明，IFN-α1b抗HBV疗效明确，适当加大IFN-α1b的治疗剂量有助于提高疗效，但其疗效的提高并非单纯剂量依赖性的。从IFN-α1b近、远期疗效及其副反应发生率和药品费用等几个方面综合分析，IFN-α1b抗HBV治疗在相同疗程的条件下，以选择5MU的治疗剂量较为理想。此外，IFN-α疗程也可能是影响其近、远期疗效的重要因素，有待于今后作进一步研究。 ?? 参考文献 ??1、Wong DHK，Cheung AM，O，Rourke，et a1．Effect Of alpha-interferon treatment?in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B：a meta-analysis．Annintern Med，1993，119：312-323． ??2、Perrillo RP．Interferon for hepatitis B：US experience．Gut，1993．34(2 Suppl)：S95— 96． ??3、祝桂琅，钟建平，黄志荣，等．国产干扰素赛若金治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察．临床肝胆病杂志，1998，14(2)：117—118． ??4、赵有容，张定风，郭树华，等．重组干扰素治疗慢性乙型肝炎1—7年随访。中华肝脏病杂志，1997,5(4)：216-218． ??5、Thomas HC，Lok AS，Carreno V，et aL Comparative study Of three doses Of?interferon-alpha 2a in chronic active hepatitis B．The International Hepatitis Trial Group．J Viral Hepat，1994,1(2)：139-148．