乙型肝炎自然史研究

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巫贵成，周卫平，赵有蓉 [摘要] [I]目的[/I]：探讨慢性乙型肝炎的自然史，为其预后判断，药物疗效的分析及药品经济学评估提供佐证。 [I]方法和对象[/I]：采用回顾性前瞻的方法随访符合入选标准的慢性乙型肝炎6-18年（死亡病例随访至死亡为止）来的转归情况（包括肝硬化、肝癌、死亡的发生率、生存质量及死亡原因，HBV感染标志在体内的远期转归，抗病毒及其它对上述两个方面的影响因素）。病例为重医大二院1982-1993年就诊的有肝穿病理组织学诊断（分别按1990和1995年标准筛选）的慢性乙型肝炎住院病人183例。其中58例抗病毒治疗：聚肌胞17例、LAK细胞5例、阿糖腺苷13例、干扰素23例。年龄15-60岁（平均31.75±8.03岁），随访时间0.2-18年（平均11.81±4.08年）。对照为门诊体检的普通人群。生存质量的评价采用补充修订的SF-36健康相关生存质量量表。 [I]结果[/I]：183例慢性乙型肝炎患者发展成肝硬化22例（12.02%）。发展为肝癌12例（6.56%），累计5年、10年、15年肝癌发生率分别是0.00%、3.19%和11.56%。累计死亡20例（10.93%）,累计5、10、15年生存率分别为97.27%、91.62%和84.47%。因乙型肝炎及其并发症死亡者占死亡原因的85.00%。肝硬化、肝癌和死亡的平均年发生率为1%、0.6%和0.9%。163例生存病例病情波动37例。病情稳定126例。247例对照死亡6例（2.43%），无1例发展为肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎患者的死亡率是普通人群的4.50倍。 二者相比，肝硬化、肝癌和死亡的发生率均有显著差异（P均<0.005）, 采用Cox回归分析，高龄、病理损害重、HBeAg阳性是肝硬化的危险因素；高龄、病理损害重、男性是死亡的危险因素；未筛选出肝癌的危险因素。干扰素等抗病毒治疗似能减少肝硬化、肝癌和死亡的发生，但χ2分析仅肝硬化发生率有显著差异（P=0.047）。 CPH的预后比CAH轻度的预后好，其肝癌和死亡的发生率有显著性差异（P<0.05）。120例作了HBV标志物检测，HBeAg转阴79/82例（96.34%）。HBsAg转阴17/120例（14.17%。）。Cox回归分析，LAK细胞、阿糖腺苷、干扰素治疗均有利于HBeAg转阴，病情稳定有利于HBsAg转阴。但χ2分析，干扰素等抗病毒治疗与否二者的转阴率无显著差异。CHB患者总的生存质量低于普通人群（P<0.05），PF、RP、GH、MH和SS有显著性差异（P<0.05）。CPH和CAH 比较，GH差异有显著性（P<0.05）。CHB轻、中和重度总的生存质量和生存质量的各个方面比较均无显著性差异。病情稳定与波动比较,SS有显著性差异（P<0.05）。干扰素治疗与否GH差异显著（P<0.05）。 [I]结论[/I]：慢性乙型肝炎的远期预后较差。干扰素等抗病毒治疗对预后似有改善作用，有待更多的资料进一步证实。 [关键词] 慢性乙型肝炎，自然史

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A STUDY ON THE NATURAL HISTORY OF CHRONIC HEPATITIS B Wu Guicheng, Zhou Weiping, Zhao Yourong. Abstract Objective:To clarify the natural history of chronic hepatitis B for evaluation of the long-term outcome of hepatitis B, antiviral drug efficacy and economic significance.Method: A cohort of 183 （mean age31.75±8.03years，male/female152/31）cases of chronic hepatitis B with biopsy-proven and 247 cases of general population as control were followed by retrospective cohort study. The follow-up was 11.81±4.08 years. 58 cases of subjects were treated with antiviral drugs：17 of PolyI:C, 13 of Ara-A, 5 of LAK cell, 23 of interferon . This study was focused on long-term clinical outcome(including the rate of LC, HCC and death)and prognostic factors, the long-term effect of antiviral drugs, the long-term HQL of the patients.Result:22（12.02%）developed LC, 12（6.56%）developed HCC and 20 （10.93%） died. The cumulative survival rates were 97.27%, 91.62% and 84.47%，at 5,10,15 years, respectively. The cumulative rate of HCC were 0.00%, 3.19% and 11.56%, at 5,10,15 years, respectively. The calculated annual incidence of LC, HCC and death were 1%, o.6%, 0.9%, respectively. 6（2.43%）of controls died, none of which developed cirrhosis and HCC. The overall mortality of patients was 4.50 fold that of the general population. By Cox multiple regression analysis, liver cirrhosis was independently predicted by old age, severe histological damage , the presence of HBeAg at baseline. Death was independently predicted by old age, severe histological damage, male. The independent variable of predicted HCC wasn’t found. The result suggest that interferon has long-term beneficial effects in terms of the outcome of hepatitis B, but only cirrhosis was significant. Ara-A, LAK cell and interferon were benefit to clear HBeAg . Sustained normal serum aspartate aminotransferase level was benefit to clear HBsAg , but the long-term clearance rate of HBeAg and HBsAg were not statistics difference compared to those of without antiviral therapy byχ2 analysis. The quality of life of hepatitis B patients was lower than that of general population in PF, RP, GH, MH, SS (P<0.05), and there was significant difference between the patients with interferon treatment and without in GH(P<0.05). Conclusion:The long-term outcome of hepatitis B is poor. The antiviral drugs has long-term effect to improve outcome, and need more data to determined. [Key words ] chronic hepatitis B, natural history

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我国是乙型肝炎病毒感染的高发国家之一，人群总的感染率近60%，HBsAg的慢性携带率约10%。乙肝病毒感染后既可长期无症状携带，也可表现为急、慢性肝炎，甚至进一步发展成为肝硬化、肝癌、肝功能衰竭等终末期肝病,以至死亡。而此前的任何阶段感染也可自行消失，其临床表现与自然转归差别甚大。HBV感染后的自然史究竟是怎样的？弄清该问题及其影响的因素有助于乙型肝炎的预后判断，药物疗效的分析及药品经济学评估，为乙肝的防治提供佐证。目前世界上一些国家和地区所进行此项研究，其结果差异甚大。中国大陆过去曾作HBsAg阳性携带者的流行病学调查及其血清学随访，侧重了解整体人群的感染状态，而对HBV感染的远期转归资料尚缺乏，直接限制了对该病的预后判断和防治。 　　慢性乙型肝炎是HBV感染人群中非常重要的一型，对人群健康危害极大，也是政府和广大医务工作者关注的重点，因此本研究着重探讨慢性乙型肝炎的自然史。 　　乙型肝炎的自然史包括病毒和宿主两个方面，因此我们的研究也包括了宿主感染HBV后的远期反应和病毒的体内过程。前者即考察慢性乙型肝炎（慢性乙肝）发展成为肝硬化、肝癌的概率，生存/死亡率和死亡原因，后者主要了解HBV在体内的远期转归（通过其感染标志），以及对上述两个方面的影响因素（包括抗病毒治疗的影响）。此外，随着人们健康观念和医学模式的转变，生存质量的研究正日益受到重视，因此，乙型肝炎的转归研究除了要了解其生存数量外，生存质量的研究也是一个重要的方面。生存质量所涉范围甚广，本课题仅就对与健康有关的生存质量进行研究。 对象和方法 一、观察对象 　　1.病例：为重医大二院1982-1993年就诊的血清HBsAg阳性（RPHA/对流免疫电泳/ELISA法两次或以上）住院患者。入选标准为：血清HBsAg阳性持续>6月，经肝穿活组织检查诊断，分别按1990年5月上海市第六次全国病毒性肝炎学术会议和1995年北京第五次全国传染病寄生虫病拟定的病毒性肝炎防治标准进行筛选，符合慢性乙型肝炎。 247例肝活组织检查病例除因搬迁、调离、下岗、地址有误或不详等原因失访者，本次随访慢性乙型肝炎183例，其中男152、女31例，年龄15-60岁（平均31.75±8.03岁），随访时间0.2-18年（11.81±4.08年）。 2．对照：HBV感染标志阴性的门诊体检的普通人群（除外癌症和严重心脑血管疾病患者）共247例。年龄、性别、随访时间与病例组具有可比性，职业和文化程度大致相同。病例组资料的总特征及与对照年龄、性别、随访时间比较见表1。 表1.病例与对照的总特征比较 项目_____________病例________对照 性别*（男/女）____152/31________194/53 年龄*（岁）______ 31.75±8.03 __ 32.79±7.50 随访时间*（年）___11.81±4.08____12.34±3.98 病理类型： CPH/ CAH_________64/119 CH轻/ CH中/ CH重__112/48/23 HBeAg阳性________98（53.55%） 家族史____________56（30.60%） 饮酒史____________28（15.30%） 抗病毒治疗： 聚肌胞 ___________17（9.29%） LAK细胞___________5（2.73%） 阿糖腺苷__________13（7.10%） 干扰素____________23（12.57%） 未抗病毒__________125（68.31%） *病例与对照相比P>0.05 二、本次随访所用试剂与仪器 1.主要试剂：HBsAg、HBsAb、 HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBcAb-IgM(ELISA)试剂盒：购自北京四环生物工程制品厂。HBV DNA（斑点杂交法）试剂盒：购自上海医大预防医学研究所。 　　2.主要仪器：酶标仪：BIO-RAD 550(美国)，B超：Siemens Soneline Prima(德国)，彩超：Siemens Q 2000型（日本），血球计数仪：F-820半自动血球计数仪（日本），全自动生化分析仪：Au-560 Olympus（日本），CT：GE Sytec 4000型全身CT（美国）。 三、方法和标准： 　　采用回顾性前瞻的方法随访6-18年前的慢性乙型肝炎的远期转归情况。首先到病理科查阅1982年-1993年的肝穿病例，根据其住院号再到病案室调阅病历，对符合本研究标准的病例按病历记录的家庭/和单位地址发随访信，同时进行电话联系。没有联系上或地址不详者到公安局或派出所查阅户口地址后，进一步联系。仍未找到者，再亲自作家访明确失访原因，避免因死亡或不合作造成的失访。对死亡病例调查死亡时间和死亡原因（通过其亲属及医院证实）。所有生存患者均要求到重庆医科大学附二院传染科作详细随访，包括临床症状、体征，实验室、影像学检查及生存质量调查，并拟行第二次肝穿活组织检查。 　　随访内容包括乏力、纳差、肝区疼痛、腹胀、牙龈出血、低热等症状；肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，男性乳房增生、肝脾大小等体征；肝功能、AFP、PT、血图分析，乙肝病毒标志物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBcAg-IgM和HBV-DNA）、B超等情况。遇可疑情况者则作进一步检查，包括彩超、CT及病理组织学检查，其标准同前。 酗酒者为平均每天酒精≥50g ，5年以上；病情波动：肝功复常后再次出现异常；病情稳定：血清ALT、AST、TB、ALB持续正常。抗病毒治疗：聚肌胞4mg，im/iv，biw，疗程3月；LAK细胞50ml，qod/biw，共12次；阿糖腺苷10mg/kg/d，iv，qd，疗程28天；干扰素300-400万u ，IH ，qod，疗程3月．生存质量的调查采用生存质量调查表，参阅国外广泛使用并认为有较好信度和效度的SF-36健康相关生存质量量表,并借鉴Younossi ZM[1]和Bayliss[2]对SF-36在肝病上的应用意见，对SF-36进行了补充，制定了肝病患者生存质量量表（见后），该量表包括SF-36健康相关生存质量9个维度和影响肝病患者生存质量的肝病特异症状共50个问题，即：（1）生理机能（physical functioning, PF）：测量健康状况是否妨碍了正常的生理活动。(2)生理职能(role physical, RP)：测量由于生理健康问题所造成的职能受限情况。(3)身体疼痛(bodily pain, BP):测量疼痛的程度以及疼痛对日常工作/活动的影响。(4)总体健康（general health, GH）：个体对自身健康及其发展趋势的评价。（5）活力（vitality, VT）：测量个体对自身精力和疲劳程度的主观感受。（6）社会职能（social functioning, SF）：测量生理和心理健康问题对社会活动数量和质量所造成的影响。（7）情感职能（role emotion, RE）：测量由于情感问题所造成的职能受限情况。（8）精神健康（mental health, MH）：测量患者激励、压抑、行为或情感失控、心理主观感受状况。（9）健康变化（health transition, HT）：用于评价对健康总体变化的主观感受。（10）肝病特异症状(specific symptoms, SS)：如胃肠道不适，乏力、口干、睡眠障碍等。 量表的填写由医生向患者详细解释后由患者自行完成，对有填写困难者由医生协助填写，不能亲自来随访者由医生电话询问后记录。 　　采用评分法（健康变化不计分）对结果进行评分。SF-36的有关内容按SF-36量表计分说明进行评分，再进行标准化处理，每项目最低分0分，最高分100分（与肝病有关内容的评分最低分1分，最高分5分，未进行标准化），得分越低说明生存质量越差，反之越高。 　　四、统计学处理 　　连续性变量用均数±标准差（x±s）表示，并经正态检验及方差齐性检验。数值变量两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析。分类变量两组比较采用χ2检验或Fisher精确计算概率法。生存质量多个方面总的比较采用Hotelling T2检验。影响预后转归的因素分析采用Cox回归分析。P<0.05（双侧）为有统计学意义。以上统计学处理采用SAS6.12统计分析软件在微机上进行，重庆医科大学卫生统计学教研室协助完成。

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一、 慢性乙型肝炎患者的远期转归 1.183例病例平均11.81±4.08年发展成肝硬化22例（12.02%），平均年发生率约1%。发展为肝癌12例（6.56%）， 累计5年、10年、15年肝癌发生率分别是0.00%、3.19%和11.56%，平均年发生率约0.6%。前10年平均年发生率约0.3%， 15年平均年发生率约为0.8%。累计死亡20例（10.93%），平均年死亡率约0.9%。累计5、10、15年生存率分别为97.27%、91.62%和84.47%。其中CPH 5、10年生存率分别为100%、97.67%；CAH 5、10年生存率分别为90.68%、57.63%。8例死于肝癌，4例死于重型肝炎肝衰竭（其中CPH1例、CAH3例；CH轻度1例、中度2例、重度1例），5例死于肝炎后肝硬化上消化道出血，1例死于I型糖尿病及并发症，1例死于磺胺药过敏，1例死于自杀(因患乙型肝炎致夫妻关系不和)。因乙肝及其并发症死亡者占死亡原因的85.00%。163例生存病例中病情波动37例（22.70%）、病情持久稳定126例（77.30%）。其中，CPH组病情波动低于CAH组，差异有显著性；而慢性肝炎轻、中和重度之间无显著性差异。 存活的163例患者中，包括13例肝硬化和4例肝癌。肝癌患者首诊时年龄最小15岁，最大62岁，平均33.92±11.79岁，发生肝癌时最小29岁，最大76岁，平均44.92±12.73岁。本次随访检查CHB患者肝功能异常15例，5例为活动性肝硬化，4例胆红素升高，另外11例仅转氨酶轻度升高（<正常3倍）。247例对照死亡6例（2.43%），无1例发展为肝硬化和肝癌。3例肝功能异常。慢性乙型肝炎患者的死亡率是普通人群的4.50倍。 二者相比，肝硬化、肝癌和死亡的发生率均有显著差异（P<0.005，见表3）。 2.不同病理类型的比较：按90年标准，CPH肝硬化、肝癌及死亡的发生率均低于CAH，差异有显著性（P<0.05），也低于CAH轻度，肝癌和死亡的发生率有显著性差异（P<0.05），而CAH轻、中、重度比较肝硬化、肝癌及死亡的发生率均无显著性差异，见表4.1；按95年标准慢性肝炎轻、中、重度预后比较，肝硬化和死亡的发生率有显著性差异（P<0.05），但其中轻度和中度比较差异不显著。 3.HBeAg阳性与阴性的预后比较，肝硬化、肝癌及死亡的发生率前者虽高于后者，但均无显著性差异。 4.是否抗病毒治疗的比较，干扰素等抗病毒治疗与未抗病毒组相比，肝硬化的发生率有显著性差异（P<0.05），由于干扰素应用时间短，病例的随机性差，例数少，因此干扰素者按年龄、性别、病理类型和HbeAg阳性与未抗病毒治疗者作配对比较，未抗病毒治疗组发生肝硬化、肝癌及死亡分别为3、2、2例，经χ2分析未见显著性差异(P>0.05)。干扰素治疗与其它抗病毒治疗组（包括聚肌胞、LAK细胞、阿糖腺苷）相比，肝硬化、肝癌及死亡的发生率也无显著性差异。此外，对性别，是否有家族史、饮酒史的远期转归也作了比较，肝硬化、肝癌、死亡的发生率均未见显著差异。 5.影响慢性乙型肝炎远期转归的因素：采用Cox回归分别分析性别、年龄、家族史、饮酒史、病理类型（以95年标准为主）、病情波动及HBeAg阳性与否对肝硬化、肝癌、死亡的发生率的影响（α取0.15）。肝硬化的危险因素经逐步筛选后为高龄（Wald χ2：7.042，P：0.008，RR：1.053）、病理损害重（Wald χ2：5.334，P：0.021，RR：1.80）、HBeAg阳性（WaIdχ2：4.641，P：0.031，RR：3.01）。在单因素分析中，性别和病情波动也是肝硬化的危险因素，但在逐步分析时筛掉了。死亡病例无法了解其病情波动的情况，此项资料缺失，故其对肝硬化的影响不容忽视。 肝癌的危险因子在单因素分析中，仅性别有显著性。逐步分析没有筛选出有显著意义的因子。死亡的危险因素经逐步分析为高龄（Waldχ2：7.10，P=0.0077，RR=1.056）、病理损害重（Wald χ2：3.00691，P=0.0829，RR=1.500）、男性（Wald χ2：2.086，P=0.1486，RR=0.227），与单因素分析一致。另外，我们也采用90年标准分析了影响慢性乙型肝炎的预后因素，与95年标准基本一致（肝硬化的危险因素未筛选出HBeAg阳性）。 二、慢性乙型肝炎HBV标志物的远期转归 本次随访的生存病例，120例(平均年龄31.53±7.62，平均随访时间11.77±3.75)作了乙肝病毒标志物检测。肝穿首诊时HBeAg阳性82例，至本次随访结束HBeAg转阴79例（96.34%）,平均年转阴率8.18%。HBeAb转阳56例（68.29%）。HBeAg与HBV DNA（斑点杂交法）基本一致，仅1例 HBeAg阴转而HBV DNA为阳性，有14例HBeAg、HBV DNA阴性的患者用定量PCR测定2例为低滴度阳性（≥1×104拷贝/升）。HBsAg阴转17例（14.17%），平均年转阴率1.20%。有7/120例（5.83%）HBsAb转阳。1.不同病理类型HBeAg、HBsAg的远期转归比较无显著性差异。2. 抗病毒治疗与否HBeAg、HBsAg的远期转归比较无显著性差异。3. 病情稳定与波动组比较，病情稳定组HBsAg的阴转率高于波动组。4. HBeAg阳性与阴性组HBsAg的远期阴转率比较，前者低于后者，但χ2分析并无显著差异（P>0.05），此外，我们也比较了不同性别，家族史是否阳性HBeAg、HBsAg的远期阴转率，也未见显著差异。5.影响慢性乙型肝炎HBeAg、HBsAg远期转阴的因素：采用Cox回归分析，性别、年龄、家族史、饮酒史、病理类型（按95年标准）经逐步筛选有利于HBeAg转阴的因素为LAK细胞（Waldχ2：12.73664，P：0.0004，RR：5.426）阿糖腺苷（Waldχ2 ：4.38110，P：0.0363，RR：2.340）和干扰素（Waldχ2 ：11.93005，0.0006，RR：3.141），与单因素分析一致。有利于HBsAg转阴的因素为病情稳定（Waldχ2：3.83779，P：0.0501，RR：7.632）。 三、生存质量的调查结果 生存质量调查病例101例，对照105例。病例按90年标准CAH 35例，CPH 66例，按95年标准慢性肝炎轻度58例、中度31例、重度12例。随访时肝功异常15例，其中活动性肝硬化5例，4例有胆红素升高，另11例仅转氨酶轻度升高（<正常的3倍）。对照3例肝功能轻度异常，52例患有心血管疾病、糖尿病等其它疾病。病例中除14人由电话询问记录之外，其余均由本人亲自填表，对照全部由本人亲自完成。本量表的信度系数（Chronbach系数α）：对照为：0.77625，病例为0.85439。再计算折半信度，对照折半后第一部分α：0.6666，第二部分α：0.7614；病例折半后第一部分α：0.7723，第二部分α：0.6782，说明信度较好。

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研究采用回顾性前瞻的方式对慢性乙型肝炎的远期转归作用了估计，并用病例一对照研究作了比较分析，在一定程度上阐明了慢性乙型肝炎的自然过程。资料显示：HBV感染的远期生存率显著低于普通人群，其死亡率为普通人群的4.50倍，接近意大利的随访结果（5.2倍）。肝癌的发生率略低于日本的研究结果（5、10、15年发生率分别为2.1%、4.9%、18.8%）。肝硬化的年发生率约1%，低于意大利（5.9%）、日本（2.2%）[4]和台湾（2.1%）的资料。也可能因随访时未行肝穿病理检查，使早期肝硬化的病例漏诊而使结果偏低。 为进一步研究不同标准划分的病理类型的远期预后，我们分别采用了９０和９５年慢性乙型肝炎病理分型标准，比较分析了它们的远期预后。资料结果提示，在两种标准下，病理损害越重，预后都越差（χ2分析与Cox回归分析一致）。但按９５年标准分类，慢性肝炎轻度和中度的预后比较未发现显著差异，CAH轻、中、重度的远期预后也无显著性的差异。但CPH的预后不仅比CAH好，也比CAH的轻度要好，二者相比肝癌和死亡的发生率具有显著性差异。尽管病理损害程度并非肝癌的独立危险因素，但肝癌常常发生在肝硬化的基础上，而后者与病理损害的程度关系密切（χ2分析和Cox回归分析一致）。此外，在生存病例中，CAH组病情波动高于CPH组，差异显著；而慢性肝炎轻度、中度和重度之间无显著差异。似乎提示：在病理上不同，远期预后也不一样的CPH与CAH轻度合在一起划为慢性肝炎轻度（95标准）似乎欠妥，把CPH单独分类可能是合理的。 对影响预后因素的多元分析，肝硬化的独立危险因素为高龄、病理损害重、HBeAg阳性，与文献[5]基本一致。尽管HBeAg阳性与阴性的χ2分析未见差异，但其作用仍不容忽视。我们没有发现肝癌的独立危险因素，有人认为酗酒是HBsAg携带者发生肝癌的危险因素 [7]，我们未得此结果，除随访对象不同外，可能与患者病后及时戒酒（12/20例）有关。高龄及病理损害重是死亡的独立危险因素，和文献报告类似。Cox回归分析，男性也是死亡的独立危险因素，而在肝硬化、肝癌的危险因素分析中，单因素分析性别有显著性但逐步分析时未被筛出，χ2分析也没有差异，因此性别对转归的影响有待进一步研究。 　　抗病毒治疗与慢性乙型肝炎的远期转归，从我们的资料来看似能减少肝硬化、肝癌和死亡的发生率，但仅肝硬化的发生率二者比较有显著差异。而干扰素治疗与未抗病毒者的配对χ2分析，肝硬化、肝癌和死亡的发生率均未见显著差异，Cox回归分析也未发现抗病毒治疗对远期预后的改善作用。对此，各家报道的结果也不尽一致[3,9,10,11]。可能由于干扰素等抗病毒治疗的病例存在选择偏倚以及随访对象的不同等使结果出现差异。 　　肝癌的发生似乎趋于年轻化，肝癌患者确诊时的平均年龄约45岁。有文献报道肝癌最快的生长速度为半年生长4－6cm，因此认为40岁以上、男性、乙型肝炎肝硬化患者每半年随访一次AFP和B超较妥。我们发现1例肝癌患者半年前随访B超、肝功和AFP等，仅AFP和转氨酶轻度升高，半年后随访B超和CT证实肝脏有一9×8cm的肝癌，并伴有门静脉癌栓形成。说明肝癌的生长速度可以更快，HBsAg阳性者应早期作密切随访。 　　HBsAg阳性者的血清学随访研究较多，不少文献报道乙型肝炎病毒标志有一定的自然阴转率，但其结果差异甚大。HBeAg的年阴转率从5%-26%[12-16]不等。HBsAg的年阴转率低者在1%以下，高者1.7%-2.5%，甚至有报道超过10%（28个月阴转27.9%）。除地域、种族、HBV的亚型、检测方法等不同之外，与观察的携带者类型、随访时间、年龄等有重要关系。如HBsAg的阴转率，有报道无症状携带者高于慢性肝炎，HBeAg阴性高于阳性，入选时年龄>40岁高于<40岁 。而随访时间太短，无法排除一过性携带。我们研究的对象是全部经肝脏活组织检查确诊、随访时间较长的慢性乙型肝炎，故有助于阐明这一类型的 HBeAg、HBsAg的远期阴转情况。 　　本研究显示肝组织损害轻者 HBsAg阴转率似稍高，但各病理类型的病毒标志转阴率无显著差异。病情持久稳定有利于HBsAg的阴转，说明机体可以通过不引起肝组织损害的途径清除病毒，与近年来的基础研究是一致的。也有文献报道慢性肝炎发展为肝硬化是HBsAg清除的决定因素之一。当然，我们的资料中病情稳定者可能包括少数HBsAg转阴的同时伴肝功能轻微的一过性损害但因没有症状而忽视了随访的患者，也难以除外少数患者首诊后HBsAg转阴（伴肝功能损害的HBsAg转阴）而后病情稳定的可能。为更好地阐明肝脏损害与病毒清除的关系，必须作定期的连续随访。 　　本资料显示，HBeAg阴性组HBsAg阴转率虽高于阳性组，但无统计学差异。也未发现年龄与HBsAg阴转率的关系，可能与我们的研究对象年龄差距小有关。 　　HBeAg和HBsAg的转阴通常提示病毒复制的降低或消失，但也可能是病毒变异的结果。由于斑点杂交检测的灵敏度不高，无法发现低滴度的病毒复制。HBeAg转阴者中仅1例用斑点杂交检测为阳性。而有14例HBeAg、斑点杂交HBVDNA转阴者用定量PCR检测，2例为低滴度阳性。因此，随着特异性的提高，PCR技术对阐明病毒的体内过程会是一种良好的手段。 　　HBV的体内过程总的来讲是从高复制到低复制到无复制，与机体的反应密切相关，二者构成了矛盾的两个方面，并决定了治疗和预后，因此临床诊断尚需包括HBV在体内的复制情况，建议可增加此项内容。 　　抗病毒治疗能促进HBeAg转阴及HBeAb的出现，但对最终阴转率似无根本作用，对HBsAg远期阴转率也无影响。这似乎在一定程度解释了慢性携带者的抗病毒治疗常在有肝功异常时（机体已经开始清除病毒）疗效较好。但并非肝脏病理组织损害越重，远期的自然阴转率越高。这与我们从临床上看到的病情重者病毒复制标志常阴转而作出的病理损害越重其病毒清除率越高的推测不一致，且如前所述，病情稳定者的HBsAg远期阴转率反而较高。可能机体对病毒的清除有溶细胞和非溶细胞的途径；也可能肝细胞损伤只是机体清除病毒时的伴随表现，可伴有也可不伴，可轻也可重。 　　不少文献报道干扰素治疗后HBeAg和HBsAg延迟转阴,与对照比较有显著性差异。我们未得此结果，除了随访对象不同外，可能干扰素治疗与未治疗的病毒清除速率不一样，前者虽快于后者，但随病程的延长，最终差异不显著。当然，这需要定期的前瞻性研究来证实。 　　慢性乙型肝炎患者的远期生存质量个体差异甚大。尽管有的患者生存质量很低，但许多人病情稳定后仍能正常地工作、学习和生活。我们随访的本组病例除1例因患青光眼失明外，其余的患者均没有因健康原因完全丧失劳动能力。 但是，总的生存质量和PF、RP、GH、MH及肝病特异症状方面慢性乙型肝炎患者的得分低于普通人群，差异有显著性。按90年标准慢性迁延性肝炎与慢性活动性肝炎相比，其远期生存质量总的来讲没有显著差异，9个方面中仅GH差异显著。按95标准分轻、中、重型，远期总的生存质量和生存质量的各个方面都没有显著性差异。而病情波动与稳定组的远期生存质量比较也仅SS差异有显著性。说明肝功能损害的程度并不直接决定远期生存质量。那么造成病例和对照间生存质量差异的原因很大程度上可能是心理因素（有学者采用抑郁和焦虑的自评量表对门诊HBV感染者进行测定，发现其得分与生存质量得分相关）。遗憾的是我们未能同时采用心理量表进行测定。此外，可能存在标鉴效应（一提到此病就影响其生存质量），若能做到盲法（患者不知道自己是因为肝病被随访），受心理因素的影响也会小一些。干扰素治疗与未治疗组比较GH差异有显著性，但由于可能存在的选择偏倚及样本量小的问题，干扰素对远期生存质量的改善作用有待进一步研究。 　　由于我们在进行总的生存质量比较时，未考虑各个方面的生存质量在总的生存质量中所占权重的差异；而不同的人，同一方面的生存质量对总的生存质量影响也可能不一样，因此总的生存质量比较是粗略的。此外，SF-36并非适用于肝病患者的特异量表，尽管作了一些补充，但仍需要进一步的完善。 　　由于该研究资料的随机性、样本量等方面存在缺陷。为进一步研究中国乙型肝炎的自然史，有必要在扩大样本量的基础上作连续、定期的前瞻性研究，为乙型肝炎的防治提供更多的依据。 © Copyright 2001-2002 中华肝脏病杂志 电话：023/63706512 传真：023/63701383

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这篇文章老了点儿，目前抗病毒治疗有一些进展，对HBVER的自然进程影响当然要比以前好些。不过，研究乙肝的自然进程，是个很有意义的题目。这篇文章还对生存质量做了评估，值得后人进一步研究。

jjftt

这种文章好像对大家一点好处都没有，还有增加负担的嫌疑！建议不发，或删除！

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至少可以提醒大家不要疏于防范，定期检查、及时治疗。
该检查的检查，该治疗的治疗。很多战友不愿意做肝穿，不注意平时保健，其实健康是可以掌握在自己手中的，如果及早治疗，肝硬化甚至肝癌也是可以预防的。

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HBeAg阴性慢性乙肝和前C区变异株感染的患病率中位数 (%, 范围)

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Key messages

•    The prevalence of patients with HBeAg-ve CHB and precore mutants is variable    across regions, with the highest prevalence of both patient types in the      Mediterranean region compared to Asia Pacific and US/N Europe.
  
Points of explanation

•    The median prevalence of HBeAg-ve CHB among HBsAg+ve patients reported    across 5 studies in the Mediterranean countries is 33% compared with 14% in US/N    Europe (3 studies), and 15% in Asia Pacific (15 studies).

•    The median prevalence of precore mutants among HBsAg+ve, HBeAg-ve patients    reported across 10 studies in the Mediterranean countries is 92% compared with    24% in US/N Europe (5 studies), and 50% in Asia Pacific (17 studies).

•    Only studies which involved >40 patients are included

•    HBeAg-ve CHB was identified based on the serological and clinical information    given in each study reviewed. Patients were HBsAg+ve for >6m, HBeAg-ve and/or    anti-HBe+ve, had detectable HBV DNA, and evidence of active liver disease.