Adefovir治疗慢性乙型肝炎的进展

雪绒花

2002年欧洲肝病年会信息  
  Adefovir(ADV)是新的核苷酸类抗病毒药物，目前正在进行治疗慢性乙型肝炎的III期临床试验。已完成的体内外试验显示，不论对HBV野生株、前C区变异株，还是拉米夫定耐药株，ADV都有很强的抗HBV的作用。会上，不少学者就ADV治疗慢性乙型肝炎的疗效，安全性，以及对拉米夫定相关耐药株的疗效做了报道。
(一)ADV长期治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性
    Marcellin等报道了随机双盲安慰剂对照ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床试验。515例符合入选标准(HBsAg阳性≥6个月，HBeAg阳性，HBV DNA≥106拷贝数/ml，ALT1.2-10×ULN，代偿性肝病，肾功能正常，无HCV、HDV和HIV感染)的慢性乙型肝炎患者被分为安慰剂(PLB)170例、ADV10mg172例和ADV30mg173例3组。给药48周后，比较治疗前后肝组织学、病毒学和血清生化的变化。结果显示Knodell下降≥2，纤维化无进展，分别为25%、53%和59%；HBV DNA下降值(log10拷贝数/ml)分别为0.55、3.52和4.76；HBVDNA阴转(＜400拷贝数/ml)分别为0、21%和39%；HBeAg血清转换分别为6%、12%和14%；ALT下降值(U/L)分别为17、51和54，ALT恢复正常分别为16%、48%和55%。ADV10mg组和30mg组与PLB比较，在肝组织学改善、HBV DNA减少、HBeAg血清转换及ALT下降等方面差异有显著性(P＜0.0001)。ADV30mg组血清肌酐升高(≥44.2μmol/L)发生率较ADV10mg组、PLB组高(8%vs0，0)，但ADV减量或暂停治疗后，均可恢复正常。ADV10mg组不良反应发生率与PLB组相似。
    Heathcote等报道了39例慢性乙型肝炎患者在完成ADV每日30mg，12周给药，治疗慢性乙型肝炎II期临床试验后，进入开放式延长治疗试验。ADV每日10mg，每日4周随访1次，随访136周，以评估ADV长期用药的安全性和抗病毒疗效。39例患者，年龄41岁(中位数)，33例(85%)男性，20例(51%)亚洲人，15例(38%)白人。28例(72%)HBeAg阳性，11例(28%)HBeAg/抗-HBe+/HBVDNA+(前C区变异)。入选时HBDNA为8.02logm拷贝数/ml(中位数，Roche PCR)，ALT为83U/L(2×ULN中位数)。给药期为88周(中位数，4-136周)。随访结果显示：与入选时比较，24周、48周、76周和100周时，HBVDNA下降值(log10拷贝数/ml)分别为3.68(n=37)、3.40(n=33)、3.33(n=27)和3.36(n=23)(均为中位数，均P＜0.0001。48周时，HBVDNA阴转(＜400拷贝数/ml)为61%，100周时，HBVDNA阴转为70%。给药4周后，ALT开始下降。与入选时比较，28周、48周、76周和100周时，ALT下降值(U/L，均为中位数)分别为50(n=37)、36(n=30)、49.5(n=26)和48(n=22)。28例HBeAg阳性者中，HBeAg消失11例(39%)，HBeAg血清转换6例(21%)；HBsAg消失2例(7%)，无HBsAg血清转换。11例前C区变异者，无血清学变化。不良反应大多轻微，常见的有乏力、头痛、流感样症状、咽炎、腹痛、腹泻等。仅1例血清肌酐升高≥44.2μmol/L。无患者因不良反应而终止治疗。

(二)ADV治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效
     Westlang等报道207例肝移植患者在拉米夫定治疗期间，产生拉米夫定耐药。对这些耐药株作核酸序列分析，发现96%(198/207)为YMDD变异所致。基因突变类型有M204(67%)、M2041(27%)和M204V/1(4%)。此外，YMDD变异可伴有L180M(83%)变异。体外试验结果表明，ADV以所有拉米夫定耐药乙型肝炎病毒株均有很强的抑制作用。207例拉米夫定耐药的肝移植患者接受了每日ADV10mg，疗程72周的治疗。治疗24周，48周和72周时检测患者血HBV DNA载量，与治疗前相比，分别下降3.6log10拷贝数/ml，4.4log10拷贝数/ml，4.7log10拷贝数/ml。同时发现ADV在不同基因突变类型的患者中抗病毒疗效相似。
(三)ADV长期用药是否产生相关耐药类
    Westlang等对参加ADV治疗慢性乙型肝炎III期临床的患者进行耐药性调查。方法是对治疗前和治疗48周后，患者HBV多聚酶基因rtl-rt344，1032个核苷酸进行序列分析。比较治疗前后的序列，以发现有无氨基酸的突变。结果显示：未发现YMDD变异。在PLB组3例患者分别发现rtB18K，rtE218K和rt241R3种变异。在治疗组4例患者中分别发现rtS119A，rtH133L，rtV214A和E234Q4种变异。治疗组的4种变异株，体外试验结果显示对ADV均敏感。而这4例患者在48周时，与治疗前相比，HBVDNA载量分别下降4.1og10拷贝数/ml，3.3log10拷贝数/ml，4.4log10拷贝数/ml，3.3log10拷贝数/ml，4.4log10拷贝数/ml和5.9log10拷贝数/ml，未见HBVDNA载量上升。因此耐药调查表明ADV治疗48周后未发现对ADV耐药的病毒变异。
    综上所述，ADV作为新的核苷酸类抗病毒药物，具有良好的抑制乙型肝炎病毒的作用，尤其对拉米夫定耐药乙型肝炎病毒也显示出很强的抗病毒作用。目前尚未发现对ADV耐药的病毒变异，但ADV停药后乙型肝炎病毒是否会重新大量复制，还未见研究报告。