AASLD2023重磅！在研乙肝新药Bepirovirsen (GSK836)更长停药时间临

未济

Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836，BPV) 是一款正在用于慢性乙型肝炎治疗研究的非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA。目前正处于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的 Phase 3 期临床研究阶段。

此前公布的 Phase 2b期临床试验（B-Clear）显示：
1）在研究开始前便稳定接受核（苷）酸类似物（NA）治疗的慢乙肝患者（HBsAg > 100 IU/mL，HBV DNA < 90 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT） < 2 倍正常上限）中，经过与24周的 Bepirovirsen 联合用药后，观察到第一种用药方案【Bepirovirsen (GSK836) 300mg w/LD（使用负荷剂量）用药 24 周】有28%的慢乙肝患者实现 HBsAg < LLOQ 和 HBV DNA < LLOQ，而停药24周后有9%的慢乙肝患者达到主要终点（在计划的 Bepirovirsen 治疗结束 24 周后无需挽救治疗，达到 HBsAg < 量化下限 (LLOQ) 和 HBV DNA < LLOQ 的患者比例。）。
2）Bepirovirsen 单药治疗未经治慢乙肝患者（HBsAg > 100 IU/mL，HBV DNA > 2000 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT） < 3 倍正常上限），经过24周用药后，观察到第一种用药方案【Bepirovirsen (GSK836) 300mg w/LD（使用负荷剂量）用药 24 周】有29%的慢乙肝患者实现 HBsAg < LLOQ 和 HBV DNA < LLOQ，而停药24周后有10%的慢乙肝患者达到主要终点。
随后，研究人员对在研究结束随访时获得部分应答或完全应答的参与者进行了一项长期持续研究B-Sure（NCT04954859，目前仍在继续进行）。
在2023欧洲肝病学会年会（EASL2023）上，研究人员公布了 B-Sure 研究纳入的使用核苷（酸）类药物（NA）和没有使用核苷（酸）类药物的完全应答参与者（乙肝表面抗原[HBsAg]<0.05 IU/mL 和 HBV DNA <定量下限）应答持久性的第一份年度回顾初步数据。（查看数据：[color=var(--weui-LINK)]EASL2023重磅！在研乙肝新药Bepirovirsen (GSK836)更长停药时间结果公布）
在波士顿召开的2023年美国肝病学会年会（AASLD2023）上，研究人员报告了完全应答【CR，定义为乙肝表面抗原 (HBsAg) <0.05 IU/mL，HBV DNA <定量下限 (LLOQ)】 和部分应答【 (PR，定义为 HBsAg <100 IU/mL，HBV DNA <LLOQ】较EASL2023时报告的更长停药时间临床数据。
使用和没有使用核苷（酸）类药物的这些参与者在B-Clear研究结束后进入到 B-Sure 研究，记录第3、9、15、21、27 和 33 个月时的临床数据。在第 3 个月保持 CR 的患者（即至少停用 GSK836 9 个月）被认为已达到功能性治愈（FC）。记录不良事件，并在每次就诊时进行体格检查和血液化验，以了解安全性/有效性，包括a) 使用NA者：从停止使用NA到失去完全应答的时间。b) 不使用NA者：从达到B-Clear完全应答到失去应答的时间。
研究结果
未使用核苷（酸）类药物者
对于未使用核苷（酸）类药物者， B-Sure研究共纳入了 11 例完全应答（CR）者和 5 例部分应答（ PR ）者作为观察对象；在进行本分析时，所有 CR 和 PR 均仍在研究中。还有1名在母研究中的无应答者也加入了 B-Sure 研究（见图）。

11/17（65%）为男性，平均年龄为 44.1 岁；8/17（47%）为亚洲人种；5/17（29%）HBV 病程≥20 年；所有患者均为 HBeAg 阴性，9/17（53%）在 B-Clear 基线时 HBsAg ≤1000 IU/mL。
对于完全应答（CR）患者，在 3 个月的 B-Sure 随访中，8/11（73%）名患者保持完全应答（CR），从而达到功能性治愈。所有 8 名患者在 B-Sure 随访 9 个月时都保持了功能性治愈状态，其中 4 名患者有第 15 个月的数据（即停用 GSK836 至少 21 个月），所有 4 名患者都保持了功能性治愈。
对于部分应答患者（ PR ）患者，只有 1/5 的患者在加入到 B-Sure 研究 3 个月时保持部分应答，并一直保持到随访第 15 个月，但这些患者均未经历 HBsAg 血清学清除。
没有安全信号表明使用Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836，BPV) 后会出现潜在的药物不良反应，也没有患者开始接受核苷（酸）类药物治疗。
使用核苷（酸）类似物者
对于使用核苷（酸）类药物者， B-Sure 研究共纳入了 11 例完全应答（CR）者和 29 例部分应答（ PR ）者作为观察对象，另还纳入了 4 例母研究中无应答者（如图）进行观察。

33/44（75%）人为男性，平均年龄为 53.8 岁，24/44（55%）人为亚裔。在加入 B-Clear 时，大多数患者的 HBeAg 为阴性（77%），19/44（43%）的病程≥20 年，32/44 (73%) HBsAg≤1000 IU/mL。
对于完全应答（CR）患者，9/11（82%）在转入 B-Sure 研究 3 个月后停用核苷（酸）类似物（NA）；7/9（78%）在停用 NA 6 个月后仍保持完全应答，从而实现了功能性治愈。
在部分应答（PR）患者中，有 23 人在转入 B-Sure 研究 3 个月后停用 NA，其中 8/23 人（35%）在停用 NA 6 个月后保持部分应答状态（5/23）或达到并维持完全应答（CR）（3/23）（即功能性治愈）。在停用 NA 9 个月后，9 名停用 NA 的完全应答者均未重新开始 NA 治疗。
在停用 NA 的部分应答者中，有 8 人在停用 NA 后 6 个月内因病毒学突破而重新开始 NA 治疗。在停用 NA 的患者中，有 5 例患者的谷丙转氨酶（ALT）>2xULN。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]综合上述两类人群 Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836，BPV) 更长停药观察数据，研究认为这些数据进一步证明了使用 Bepirovirsen 所观察到的功能性治愈持久性，尤其是在获得完全应答的患者。

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完全应答者和不完全应答者，从应答看hbsag1000以下应答好于1000以上者。gsk以前报告里提到过

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