| 近年来，国内外专家学者对于慢性乙型肝炎（CHB）扩大抗病毒治疗已基本达成共识，指南均逐步放宽治疗适应证，但仍有相当数量的CHB患者因不符合现有标准而未能接受治疗。在抗病毒治疗的新时期，如何把握好治疗适应证是我国临床医生当前所面临的重要挑战。
第九届华夏上海肝病论坛上，北京大学医学部庄辉院士，以“扩大慢性乙型肝炎治疗的争议”分享了扩大治疗势在必行的六大原因，以及具体的治疗策略。《国际肝病》特此整理报道，以供读者学习参考。 2016年以前，是否应当扩大抗病毒治疗指征仍存在较大分歧，而2016年以后，越来越多证据表明，扩大抗病毒治疗指征是必要的，天平开始向扩大治疗倾斜。不支持扩大治疗的三条理由（疗效不确定，治疗费用高和长期治疗依从性差）已经不具说服力，例如抗病毒治疗减少肝硬化、肝癌和肝病相关死亡发生的疗效是确定的；治疗费用现在很低，治疗可及性高；长期治疗依从性差可通过对患者的教育提高。支持扩大治疗的原因较为充分，主要有如下六点。
一 当前消除HBV进展与世界卫生组织（WHO）2030目标差距甚大  2016年，第69届世界卫生大会（WHA）通过了《消除病毒性肝炎》决议，该决议提出：至2030年CHB和慢性丙型肝炎（丙肝）的发病率减少90%、死亡率减少65%、诊断率达到90%和治疗率达到80%。但是现在的情况怎么样呢？2022年10月28日，Polaris发布的全球和中国消除乙型肝炎（乙肝）进展表明，全球乙肝的诊断率仅为12.9%，治疗率仅为8%，我国诊断率为22%，治疗率为15%，均与WHO提出的90%诊断和80%治疗目标差距甚大。
二 现行指南对CHB治疗标准过严，不符合消除乙肝要求
2019年，韩国对3624例未治疗慢性HBV感染者进行多中心队列研究，中位随访4.6年后发现，肝细胞癌（HCC）死亡患者中，不符合指南治疗标准者占33.5%～64%。2022年，美国对54 942例有2次实验室检测结果的CHB患者进行分析，参照美国AASLD 2018指南、欧洲EASL 2017指南、亚太APASL 2015指南、亚裔美国人专家共识和任一标准，结果发现符合治疗标准的比例最高仅为16.4%，大部分CHB患者不符合治疗标准，即不能接受抗病毒治疗，可见现行CHB治疗标准过严了。
此外，严格按照指南标准治疗，仍然可以发生HCC，特别是头5年。虽然抗病毒治疗者较未治疗者的HCC发生率低，但仍然有患者发生HCC。这些患者如果早治疗，也许HCC不发生或者发生率明显降低。欧洲一项10家中心参与的队列研究表明，接受抗病毒治疗的患者中，前5年肝癌发病率高，而后5年发病率低。如果这些患者能够提前5年治疗，则HCC发病率可能会更低，这说明治疗还是晚了。
另据373例HBeAg（+）CHB 8.6年随访研究，HBeAg血清学转换年龄越小，累积肝硬化和HCC发生率越低。对298例CHB 108个月随访研究发现，＜50岁HBsAg消失者累积HCC发生率低于≥50岁者。这说明如果早治疗，使HBeAg血清学早转换，或HBsAg早消失，则CHB患者的HCC发生率可能会更低。所以，现行指南对CHB治疗标准过严了。
三 免疫耐受期和非活动期有疾病进展风险，需要治疗 以往认为免疫耐受期患者和非活动期患者是健康的病毒携带者，但实际上感染HBV后并没有健康期，无论是免疫耐受期还是非活动期，均有疾病进展风险，都需要治疗。
韩国的一项研究报告表明，未治疗的免疫耐受期HBV感染者发生HCC、死亡或肝移植的风险明显高于免疫活动期接受治疗的CHB患者（高2.54倍至3.38倍）。另一项纳入8家医院484例连续ALT正常的高病毒血症患者（免疫耐受期）的研究同样表明，未治疗的免疫耐受期患者发生肝硬化和HCC的风险明显高于治疗的患者。
我国香港中文大学陈力元教授早期的一项随机双盲试验证实免疫耐受期患者抗病毒治疗可明显降低HBV DNA水平，因此是有效的。我国台湾REVEAL-HBV研究表明，HBV DNA水平越高，发生HCC和肝硬化的风险越高。所以，如果抗病毒治疗能够明显降低HBV DNA水平，则治疗是有效的，无论HBeAg和HBsAg转换率如何，因为患者的肝硬化和HCC风险会降低。最近陈力元教授和黄丽虹教授均提出，要对不确定期和免疫耐受期的患者进行抗病毒治疗。
此外，非活动期CHB（IC-CHB）患者也同样有发生HCC和肝病相关死亡的风险。据REVEAL-HBV研究，IC-CHB组（HBeAg阴性、HBV DNA＜10000 cp/mL，无肝硬化和HCC，ALT正常）的累积HCC发生率明显要高于对照组（HBsAg和抗-HCV均阴性），同样累积肝病相关死亡也是非活动期患者明显高于对照组。
一项纳入美国6家和亚太27家中心的研究，对共计18 338例（其中8914例治疗，9424例未治疗）无肝硬化非活动期CHB患者进行了中位数9.6年随访，结果表明随着年龄增加，无论男女，肝硬化和HCC的发生率均明显升高，特别是男性升高更为明显。
印度的一项研究纳入58例有基线肝活检的非活动期CHB患者，在中位数时间50个月时做第2次肝活检，发现13.8%的患者进展为显著肝纤维化。此外，庄院士所在实验室与广州中医院合作，对221例ALT持续正常、HBV DNA＜2000 IU/mL非活动期CHB患者做肝活检，发现46%（102/221）患者有显著肝纤维化，特别是ALT≥20但＜40 IU/mL的患者，显著肝纤化占比高达54.1%。所以，非活动期患者也有疾病进展风险，需要治疗。
四 从公共卫生理念扩大治疗：减少HBV传播和歧视，提高生活质量 根据公共卫生理念，需要扩大治疗，以减少HBV传播和歧视，提高生活质量。现有报告指出，HBV最小感染剂量，已经由原来的100拷贝降至16个拷贝，相当于3 IU HBV就可引起传播。所以，英国、印度、希腊的学者建议采取“treat all”策略，以降低HCC、肝移植和死亡；减少传染源，减少HBV传播；减少乙肝歧视，提高生活质量；与乙肝疫苗免疫结合，实现WHO提出的到2030年消除乙肝目标。
欧洲EASL 2017指南提出：开展暴露性操作、血清HBV DNA＞200 IU/mL的医务人员可以使用核苷（酸）类似物（NA）进行抗病毒治疗，以减少传播的风险。印度于2014年就提出消除病毒性肝炎策略，其中一个重要措施就是为现有乙肝和丙肝患者提供免费抗病毒治疗，以控制传染源，防止HBV传播。
五 现行抗病毒药安全、有效、服用简便、耐受性好、耐药发生率低、可及性高 现行抗病毒药物安全、有效、服用简便、耐受性好、耐药发生率低，且可及性高。例如我国的恩替卡韦，每月治疗花费不到6元，替诺福韦酯治疗每月不到18元。NA抗病毒治疗无论是短期、中期还是长期均有效。短期（2年以下）可使部分患者ALT复常、HBV DNA检测不到，HBeAg血清学转换，组织学改善。中期治疗可使组织学改善更为明显，部分肝纤维化逆转。长期治疗可减少肝硬化、肝癌、肝移植和肝病死亡。
由于NA治疗的HBsAg转换率较低（1%～3%），所以有专家提出等可治愈HBV的新药问世后再开始治疗，但到那时候这些患者可能已经发生肝硬化和HCC了。如果现在基于现有药物早治疗，当新药物问世后再加上，则这些患者可能会获得功能性治愈或者彻底治愈。现已有30余个新药针对10靶点正在研发当中，有可能很快上市，可用于CHB治疗。
六 HIV和HCV全治策略成功经验为扩大CHB治疗提供了依据
艾滋病和丙肝全治疗策略的成功经验为乙肝的扩大治疗提供了依据。艾滋病的治疗标准从2002年CD4 T细胞数＜200，到2010年＜350，2013年＜500，最后到2015年全治疗，即无论CD4 T细胞数如何，只要HIV RNA阳性就启动治疗。丙肝一直就是全治疗策略，2004年我国制定丙肝指南时就提出，只要HCV RNA阳性就治疗。这两个疾病的全治疗策略，对防止疾病进展发挥了很重要的作用，也为我们扩大CHB治疗提供了依据。
目前扩大CHB治疗策略主要有两种意见：一个是简化现行指南的治疗标准，由美国AASLD 2018年指南主要修订者之一、美国南加利福尼亚大学Norah Terrault教授于2022年11月提出；另一个是全治策略，由美国乙型肝炎防治基金会Robert G. Gish博士于2022年11月9日提出。
Norah Terrault教授提出的简化现行指南治疗标准主要体现在如下5个方面：①肝硬化患者无论HBV DNA和ALT水平如何，均进行治疗；②免疫活动期患者，由原来ALT达到2倍正常值上限才治疗，调整为现在的ALT升高就治疗；③同样，再活动期患者，由原来ALT达到2倍正常值上限才治疗，调整为现在的ALT升高就治疗；④年龄指标从原来＞40岁，调整为＞30～40岁，有肝硬化或有HCC家族史者均需要治疗；⑤不确定期患者根据HBV DNA水平来决定是否治疗。
Robert G. Gish博士提出全治策略，即HBV DNA阳性患者均治疗。因为这部分患者有发生HCC、肝硬化、肝移植和死亡的风险，有传播给他人的风险，有被歧视、生活质量降低的风险，孕妇感染者存在母婴传播的风险。Gish博士用4种治疗策略对54 942例有2次HBV检测结果的CHB患者进行分析，结果表明，只有HBV DNA可检测到就接受治疗（无论ALT如何）的策略才能达到WHO提出的80%治疗率目标。
综上所述，根据我国CHB现状，建议先逐步扩大，之后再实现全部覆盖。毋庸置疑，“Test all and Treat all（T&T）”将成为CHB诊治的最终策略，这一天终会到来。
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（来源：《国际肝病》编辑部） | 
发表于 2023-1-2 19:47
