用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的新型衣壳组装调节剂的表

StephenW

用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的新型衣壳组装调节剂的表征
Dara Burdette 1、Anastasia Hyrina 1、Zhijuan Song 1、Rudolf K Beran 1、Tara Cheung 1、Sarah Gilmore 1、Tetsuya Kobayashi 1、Li Li 1、Yang Liu 1、Anita Niedziela-Majka 1、Jonathan Medley 1、Upasana Mehra 1 , Philip Morganelli 1 , Nikolai Novikov 1 , Congrong Niu 1 , Danny Tam 1 , Jennifer Tang 1 , Jianhong Wang 1 , Qin Yue 1 , Simon P Fletcher 1 , Meghan M Holdorf 1 , William E Delaney 4th 1 , Becket Feierbach 1 , Scott 激光与 1
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     吉利德科学公司，美国加利福尼亚州福斯特城。

     PMID：36519892 DOI：10.1128/aac.01348-22

抽象的

治疗慢性乙型肝炎 (CHB) 的标准护理通常是使用核苷（酸）类似物 (NA) 进行终生治疗，它可以抑制病毒复制并提供长期临床益处。 然而，在 NA 治疗病毒被抑制的患者中仍然可以检测到传染性病毒，这可能导致这些药物无法治愈大多数 CHB 患者。 因此，正在开发新的抗病毒治疗方案，以结合 NAs 增强对乙型肝炎病毒 (HBV) 复制的抑制（“抗病毒强化”）。 在这里，我们描述了 GS-SBA-1，一种属于 CAM-E 类的衣壳组装调节剂 (CAM)，它在 HBV 感染的体外表现出对细胞外 HBV DNA 的有效抑制作用（EC50 [50% 有效浓度] = 19 nM） 原代人肝细胞 (PHHs) 以及体内 HBV 感染的免疫缺陷小鼠模型。 GS-SBA-1 在 HBV 感染的 PHH 中具有跨 HBV 基因型和核苷（酸）抗性突变体的可比活性。 此外，GS-SBA-1 与替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 联合使用时表现出体外可加性。 在感染时向 PHH 施用 GS-SBA-1 可防止共价闭合环状 DNA (cccDNA) 形成，从而降低 HBV RNA 和抗原水平（EC50 = 80 至 200 nM）。 此外，GS-SBA-1 可防止在体外产生含有 HBV RNA 的细胞外病毒颗粒。 总的来说，这些数据表明 GS-SBA-1 是一种有效的 CAM，它有可能与 NA 结合增强病毒抑制。

关键词：衣壳组装调制器； 乙型肝炎病毒。

StephenW

Characterization of a Novel Capsid Assembly Modulator for the Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection
Dara Burdette  1 , Anastasia Hyrina  1 , Zhijuan Song  1 , Rudolf K Beran  1 , Tara Cheung  1 , Sarah Gilmore  1 , Tetsuya Kobayashi  1 , Li Li  1 , Yang Liu  1 , Anita Niedziela-Majka  1 , Jonathan Medley  1 , Upasana Mehra  1 , Philip Morganelli  1 , Nikolai Novikov  1 , Congrong Niu  1 , Danny Tam  1 , Jennifer Tang  1 , Jianhong Wang  1 , Qin Yue  1 , Simon P Fletcher  1 , Meghan M Holdorf  1 , William E Delaney 4th  1 , Becket Feierbach  1 , Scott Lazerwith  1
Affiliations
Affiliation

    1
    Gilead Sciences, Inc., Foster City, California, USA.

    PMID: 36519892 DOI: 10.1128/aac.01348-22

Abstract

The standard of care for the treatment of chronic hepatitis B (CHB) is typically lifelong treatment with nucleos(t)ide analogs (NAs), which suppress viral replication and provide long-term clinical benefits. However, infectious virus can still be detected in patients who are virally suppressed on NA therapy, which may contribute to the failure of these agents to cure most CHB patients. Accordingly, new antiviral treatment options are being developed to enhance the suppression of hepatitis B virus (HBV) replication in combination with NAs ("antiviral intensification"). Here, we describe GS-SBA-1, a capsid assembly modulator (CAM) belonging to class CAM-E, that demonstrates potent inhibition of extracellular HBV DNA in vitro (EC50 [50% effective concentration] = 19 nM) in HBV-infected primary human hepatocytes (PHHs) as well as in vivo in an HBV-infected immunodeficient mouse model. GS-SBA-1 has comparable activities across HBV genotypes and nucleos(t)ide-resistant mutants in HBV-infected PHHs. In addition, GS-SBA-1 demonstrated in vitro additivity in combination with tenofovir alafenamide (TAF). The administration of GS-SBA-1 to PHHs at the time of infection prevents covalently closed circular DNA (cccDNA) formation and, hence, decreases HBV RNA and antigen levels (EC50 = 80 to 200 nM). Furthermore, GS-SBA-1 prevents the production of extracellular HBV RNA-containing viral particles in vitro. Collectively, these data demonstrate that GS-SBA-1 is a potent CAM that has the potential to enhance viral suppression in combination with an NA.

Keywords: capsid assembly modulator; hepatitis B virus.