GalNAc 綴合的反義寡核苷酸 GSK3389404 在亞太地區慢性乙型肝炎

StephenW

GalNAc 綴合的反義寡核苷酸 GSK3389404 在亞太地區慢性乙型肝炎感染參與者中的藥代動力學比較
韓科隆 1、伊藤浩 2、羅伯特·埃爾斯頓 3、詹妮弗·克雷默 4、史蒂夫·胡德 3、梅蘭妮·帕夫 1、狄更斯·西奧多 4
隸屬關係
隸屬關係

     1個
     葛蘭素史克公司，美國賓夕法尼亞州科利奇維爾。
     2個
     GSK K.K.，東京，日本。
     3個
     葛蘭素史克公司，斯蒂夫尼奇，英國。
     4個
     GSK，達勒姆，北卡羅來納州，美國。

     PMID：36507675 DOI：10.1128/aac.00900-22

抽象的

GSK3389404 是一種 N-乙酰半乳糖胺綴合的反義寡核苷酸 (ASO)，目前正處於慢性乙型肝炎 (CHB) 治療的臨床開發階段。 很少有研究檢查亞洲參與者的 ASO。 在此分析中，對 GSK3389404 的血漿藥代動力學 (PK) 進行了表徵，並在亞太地區 (N = 64) 的 CHB 患者中進行了比較，包括中國大陸 (n = 16)、香港 (n = 8)、日本 (n = 21)、韓國 (n = 12)、新加坡 (n = 4) 和菲律賓 (n = 3)，來自 2a 期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究 (NCT03020745) . 乙型肝炎 (e) 抗原陽性和陰性患者（接受或不接受穩定的核苷 [t] 方案）接受單次（30 mg 或 120 mg）或多次（每週 30 mg、60 mg 或 120 mg 或 120 mg 每兩週一次）皮下注射 GSK3389404。 在所有隊列的第 1 天以及多劑量隊列的第 29 天和第 57 天測量血漿濃度。 GSK3389404 血漿 PK 與之前一項針對非亞洲健康參與者的研究報告的相似，中位達峰時間 (tmax) 為給藥後 1 至 4 小時，平均半衰期為 3 至 5 小時，並且 重複給藥後無蓄積。 GSK3389404 血漿 tmax 和半衰期值與劑量無關。 血漿峰濃度 (Cmax) 和濃度對時間曲線下面積 (AUC) 的增加在 60 至 120 mg 時與劑量成正比，在 30 至 60 或 120 mg 時大於與劑量成正比。 GSK3389404 血漿濃度隨時間變化的曲線、半衰期、tmax、Cmax 和 AUC 值在亞太地區人群中都具有可比性。 鑑於 ASO 之間 PK 的相似性，該分析表明來自任何亞太地區人群的 PK 可用於指導亞太地區的 ASO 劑量選擇。

關鍵詞：亞太； GSK3389404； 反義寡核苷酸； 慢性乙型肝炎病毒感染； 藥代動力學。

StephenW

Comparison of Pharmacokinetics of the GalNAc-Conjugated Antisense Oligonucleotide GSK3389404 in Participants with Chronic Hepatitis B Infection across the Asia-Pacific Region
Kelong Han  1 , Hiroshi Ito  2 , Robert Elston  3 , Jennifer Cremer  4 , Steve Hood  3 , Melanie Paff  1 , Dickens Theodore  4
Affiliations
Affiliations

    1
    GSK, Collegeville, Pennsylvania, USA.
    2
    GSK K.K., Tokyo, Japan.
    3
    GSK, Stevenage, United Kingdom.
    4
    GSK, Durham, North Carolina, USA.

    PMID: 36507675 DOI: 10.1128/aac.00900-22

Abstract

GSK3389404, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense oligonucleotide (ASO), was in clinical development for chronic hepatitis B (CHB) treatment. Few studies have examined ASOs in Asian participants. In this analysis, the plasma pharmacokinetics (PK) of GSK3389404 were characterized and compared in patients with CHB across the Asia-Pacific region (N = 64), including mainland China (n = 16), Hong Kong (n = 8), Japan (n = 21), South Korea (n = 12), Singapore (n = 4), and the Philippines (n = 3), from a phase 2a, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (NCT03020745). Hepatitis B(e) antigen-positive and -negative patients (on or not on stable nucleos[t]ide regimens) received single (30 mg or 120 mg) or multiple (30 mg, 60 mg, or 120 mg weekly or 120 mg biweekly) subcutaneous GSK3389404 injections. The plasma concentrations were measured on day 1 in all cohorts as well as on days 29 and 57 in the multiple-dose cohorts. The GSK3389404 plasma PK were similar to those reported in a previous study in non-Asian healthy participants with a median time to peak concentration (tmax) of 1 to 4 h postdose, a mean half-life of 3 to 5 h across cohorts, and no accumulation following repeat dosing. The GSK3389404 plasma tmax and half-life values were dose-independent. The increase in the plasma peak concentration (Cmax) and the area under the concentration versus time curve (AUC) was dose-proportional from 60 to 120 mg and greater than dose-proportional from 30 to 60 or 120 mg. The GSK3389404 plasma concentration versus time profiles, half-life, tmax, Cmax, and AUC values were all comparable across the Asia-Pacific populations. Given the similarity of the PK among ASOs, this analysis suggests that the PK from any Asia-Pacific population may be used to guide ASO dose selection in the Asia-Pacific region.

Keywords: Asia-Pacific; GSK3389404; antisense oligonucleotide; chronic hepatitis B virus infection; pharmacokinetics.