新型抗 HBV 药物旨在通过 PEG-IFN 实现功能性治愈

StephenW

新型抗 HBV 药物旨在通过 PEG-IFN 实现功能性治愈

AASLD—肝脏会议，2022 年 11 月 4 日至 8 日，华盛顿特区

马克·马斯科里尼

在一项 2 期试验中，64 名试验参与者中有 10 名服用新型抗 HBV 药物 VIR-2218 加聚乙二醇干扰素 α 治疗 HBV 感染，从血清中清除了乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) [1]。这两种药物的长期治疗清除 HBsAg 并导致抗 HBs（乙型肝炎表面抗体）的血清转化率高于短期治疗。高抗 HBs 意味着一个人已经对 HBV 免疫并且不会被感染 [2]。

VIR-2218 是一种皮下注射的小干扰核糖核酸 (siRNA)，通过靶向 HBV 基因组的 HBx 区域并降低慢性 HBV 感染者的 HBsAg（活动 HBV 的信号）水平来阻止 HBV 复制。 PEG-IFN 被批准用于治疗 HBV 感染，对 HBsAg 清除几乎没有影响。对于大多数慢性 HBV 感染者，功能性治愈需要持续降低 HBsAg [3]。香港大学的研究人员和其他中心的合作者假设，与单独使用 VIR-2218 相比，将降低的 HBsAg 与 VIR-2218 以及与 PEG-IFN 的免疫刺激相结合可以促进更高比例的 HBV 患者的 HBsAg 血清清除。

为了验证这一假设，他们进行了一项纳入 5 个队列的 2 期试验：队列 1（15 名参与者）：每 4 周 6 次 VIR-2218；队列 2（15 名参与者）：VIR-2218 每 4 周 6 次加上 PEG-IFN 每周一次，持续 12 周；队列 3（18 名参与者）：VIR-2218 每 4 周 6 次加上 PEG-IFN 每周一次，持续 24 周；队列 4（18 名参与者）：VIR-2218 每 4 周 6 次，每周一次插入 PEG-IFN，最多 48 周；队列 5（13 名参与者）：每 4 周一次 VIR-2218，最多 13 次，加上每周一次的 PEG-IFN，最多 44 周。

参与者必须为 18 至 65 岁，可检测到的 HBsAg 高于 50 IU/mL 至少 6 个月，HBV DNA 低于 90 IU/mL。参与者不能有明显的纤维化或肝硬化；胆红素或凝血酶原时间高于正常上限； ALT或AST超过正常上限2倍；或活动性 HIV、HCV 或 HDV​​ 感染。

队列 1 至 5 的平均年龄分别为 50.3、46.6、48.7、45.2 和 48.5 岁，而 HBsAg 水平平均为 3.4、3.2、3.3、2.9 和 3.4 log10 IU/mL，以及 HBeAg 阳性的参与者百分比（活跃的信号） HBV 复制）分别为 26.7%、40.0%、38.9%、33.3% 和 23.1%。

到第 48 周，VIR-2218 相关治疗出现的不良事件发生在队列 1 的 3 人（20%）、队列 2 的 4 人（26.7%）、队列 3 的 8 人（44.4%）、队列 3 的 7 人（38.9%）队列 4 和队列 5 中的 6 (46.2%)。队列 2 中的 PEG-IFN 相关治疗出现的不良事件编号为 12 (80%)，队列 3 中为 12 (66.7%)，队列 4 中为 13 (72.2%)和队列 5 中的 13 例（100%）。没有人因为治疗中出现的不良事件而停止治疗。严重不良事件（与 VIR-2218 无关）影响队列 3 中的 1 人、队列 4 中的 1 人和队列 5 中的 1 人。

3 级 ALT 升高仅出现在 2 名参与者中，1 名出现在队列 3 中，1 名出现在队列 4 中。中性粒细胞水平 3 级下降影响队列 2 中的 2 人（13.3%），队列 3 中的 3 人（16.7%），队列 3 中的 10 人（55.6%） ）在第 4 组中，在第 5 组中有 6 例（46.2%）。第 4 组中的一名参与者出现 4 级中性粒细胞下降。

同时启动 VIR-2218 和 PEG-IFN（队列 3、4 和 5 中的方案）倾向于在第 48 周产生最大的 HBsAg 平均下降：队列 1 中的 -1.6 log10，队列 2 中的 -1.1 log10，-1.2队列 3 中的 log10，队列 4 中的 -1.8 log10 和队列 5 中的 -2.9 log10。与单独使用 VIR-2218 相比，VIR-2218 加 PEG-IFN 的 HBsAg 水平下降更多。队列 4 和 5（PEG-IFN 持续时间长达 44 周和 48 周的队列）中有更多人的 HBsAg 低于 10 IU/mL 并达到 HBsAg 血清学清除。总体而言，VIR-2218 加 PEG-IFN 的较长持续时间比较短持续时间更能降低 HBsAg 水平。

第 48 周时 HBsAg 血清学清除的 8 人中有 7 人在队列 4 和 5 中。在队列 5 中，基线 HBsAg 低于 1500 IU/mL 的 5 人中有 2 人清除了 HBsAg。在同一队列中，治疗前 HBsAg 高于 1500 IU/mL 的 8 名参与者中有 2 名达到了 HBsAg 血清学清除。在第 48 周抗 HBs 超过 10 mIU/mL 的 8 名参与者中有 7 名在第 4 组和第 5 组中。总共有 10 名参与者——包括第 4 组中的 4 名和第 5 组中的 4 名，在第 48 周的任何时间都清除了 HBsAg。这 10 人中有 9 人的抗 HBs 水平高于 10 mIU/mL。

参考
1. Yuen M-F、Lim Y-S、Cloutier D 等。 VIR-2218 单独和与聚乙二醇干扰素 α 联合用于慢性 HBV 感染参与者的初步 48 周安全性和有效性数据。 AASLD—肝脏会议，2022 年 11 月 4 日至 8 日，华盛顿特区。迟到的断路器。

StephenW

Novel Anti-HBV Agent Aims for Functional Cure With PEG-IFN

AASLD—The Liver Meeting, November 4-8, 2022, Washington, DC

Mark Mascolini

Ten of 64 trial participants taking the novel anti-HBV agent VIR-2218 plus pegylated interferon alfa for HBV infection cleared hepatitis B surface antigen (HBsAg) from serum in a phase 2 trial [1]. Longer treatment with the two agents cleared HBsAg and led to anti-HBs (hepatitis B surface antibody) seroconversion at a higher rate than shorter treatment. High anti-HBs means a person has become immune to HBV and cannot be infected [2].

A small interfering ribonucleic acid (siRNA) given subcutaneously, VIR-2218 stymies HBV replication by targeting the HBx region of HBV’s genome and lowers levels of HBsAg—a signal of active HBV—in people with chronic HBV infection. PEG-IFN is licensed for treatment of HBV infection and has little impact on HBsAg clearance. For most people with chronic HBV infection, functional cure will require sustained reduction of HBsAg [3]. Researchers from the University of Hong Kong and collaborators at other centers hypothesized that coupling lowered HBsAg with VIR-2218 and immune stimulation with PEG-IFN could promote HBsAg seroclearance in a higher proportion of people with HBV than VIR-2218 alone.

To test this hypothesis they conducted a phase 2 trial that enrolled 5 cohorts: Cohort 1 (15 participants): VIR-2218 every 4 weeks 6 times; Cohort 2 (15 participants): VIR-2218 every 4 weeks 6 times plus PEG-IFN weekly for 12 weeks; Cohort 3 (18 participants): VIR-2218 every 4 weeks 6 times plus PEG-IFN weekly for 24 weeks; Cohort 4 (18 participants): VIR-2218 every 4 weeks 6 times plug PEG-IFN weekly up to 48 weeks; Cohort 5 (13 participants): VIR-2218 every 4 weeks up to 13 times plus PEG-IFN weekly up to 44 weeks.

Participants had to be 18 through 65 years old with detectable HBsAg above 50 IU/mL for at least 6 months and HBV DNA below 90 IU/mL. Participants could not have significant fibrosis or cirrhosis; bilirubin or prothrombin time above the upper limit of normal; ALT or AST more than 2 times the upper limit of normal; or active HIV, HCV, or HDV infection.

Ages in Cohort 1 through 5 averaged 50.3, 46.6, 48.7, 45.2, and 48.5 years, while HBsAg level averaged 3.4, 3.2, 3.3, 2.9, and 3.4 log10 IU/mL, and percentages of participants positive for HBeAg (a signal of active HBV replication) were 26.7%, 40.0%, 38.9%, 33.3%, and 23.1%.

Through week 48, VIR-2218-related treatment-emergent adverse events occurred in 3 people (20%) in Cohort 1, 4 (26.7%) in Cohort 2, 8 (44.4%) in Cohort 3, 7 (38.9%) in Cohort 4, and 6 (46.2%) in Cohort 5. PEG-IFN-related treatment-emergent adverse events numbered 12 (80%) in Cohort 2, 12 (66.7%) in Cohort 3, 13 (72.2%) in Cohort 4, and 13 (100%) in Cohort 5. No one stopped treatment because of treatment-emergent adverse events. Serious adverse events (none related to VIR-2218) affected 1 person in Cohort 3, 1 in Cohort 4, and 1 in Cohort 5.

Grade 3 ALT elevations appeared in only 2 participants, 1 in Cohort 3 and 1 in Cohort 4. Grade 3 drops in neutrophil levels affected 2 people (13.3%) in Cohort 2, 3 (16.7%) in Cohort 3, 10 (55.6%) in Cohort 4, and 6 (46.2%) in Cohort 5. One participant in Cohort 4 had a grade 4 neutrophil decline.

Starting VIR-2218 and PEG-IFN together (the protocol in Cohorts 3, 4, and 5) tended to yield the biggest average drops in HBsAg at week 48: -1.6 log10 in Cohort 1, -1.1 log10 in Cohort 2, -1.2 log10 in Cohort 3, -1.8 log10 in Cohort 4, and -2.9 log10 in Cohort 5. HBsAg levels dropped more with VIR-2218 plus PEG-IFN than with VIR-2218 alone. More people in Cohorts 4 and 5 (the cohorts with PEG-IFN durations up to 44 and 48 weeks) attained an HBsAg below 10 IU/mL and achieved HBsAg seroclearance. Overall, longer durations of VIR-2218 plus PEG-IFN lowered HBsAg levels more than shorter durations.

Seven of 8 people with HBsAg seroclearance at week 48 were in Cohorts 4 and 5. In Cohort 5, 2 of 5 people with a baseline HBsAg below 1500 IU/mL cleared HBsAg. In the same cohort 2 of 8 participants with a pretreatment HBsAg above 1500 IU/mL attained HBsAg seroclearance. And 7 of 8 participants with anti-HBs above 10 mIU/mL at week 48 were in Cohorts 4 and 5. All told, 10 participants—including 4 in Cohort 4 and 4 in Cohort 5 cleared HBsAg at any time up to week 48. Nine of these 10 people gained anti-HBs levels above 10 mIU/mL.

References
1. Yuen M-F, Lim Y-S, Cloutier D, et al. Preliminary 48-week safety and efficacy data of VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa in participants with chronic HBV infection. AASLD—The Liver Meeting, November 4-8, 2022, Washington, DC. Late breaker.

齐欢畅

乙肝人1949

官僚主义盛行啊。哈哈哈