APG1378一期（一共四针）安全性和疗效数据

newchinabok

PG-1387 用於治療乙型肝炎
宿主特異性免疫反應對於清除 HBV 至關重要。HBV 特異性 T 淋巴細胞的反應是消除肝
細胞中 HBV 感染的最重要特徵。HBV 經細胞表面受體感染肝細胞，之後病毒進入肝細胞核
並利用宿主細胞的 DNA 聚合酶複製病毒基因組，產生一種穩定的共價閉合環狀 DNA( 或稱
cccDNA)。由於這種細胞內 cccDNA 具有難治性，目前罕有治療方法能夠治癒 HBV 感染。
HBV 效應 T 細胞可以透過殺滅顆粒酶、穿孔素或透過誘導肝細胞凋亡直接殺死感染的肝細
胞，然後消除 cccDNA 和其他病毒產物。此外，效應 T 細胞分泌的細胞因子還可以誘導感染
的肝細胞中細胞內抗病毒基因的表達，從而抑制病毒複製和 cccDNA 合成。
與正常組織相比，cIAP 的表達水平在具有炎症活性的 HBV 感染患者中大幅增加。HBV
或炎性細胞因子可在慢性 HBV 感染期間促進肝細胞 cIAP 表達，從而抑制細胞凋亡並促進已
感染的肝細胞存活，進而導致持續感染。因此，透過抑制 cIAP 蛋白，APG-1387 有可能被
開發為一種治療 HBV 的新型療法。
於臨床前研究中，APG-1387 可顯著抑制 cIAP1、cIAP2 及 XIAP 表達（取決於劑量及時
間），並能夠感應 TNFα、TRAIL 或 NK 細胞引發的體內及體外細胞凋亡及壞死性凋亡。臨
床前數據顯示 APG-1387 治療通過優先引發受 HBV 感染的肝細胞凋亡，於多個老鼠模型安
全清除慢性 HBV 感染。
臨床開發概要
研究設計。我們於 2016 年 12 月已提交在中國進行 APG-1387 治療慢性 HBV 患者的 I 期
試驗的 IND 申請，並於 2017 年 11 月獲得批准。該試驗是多中心、單一藥物、開放性 I 期劑
量遞增研究。主要目的是評估 APG-1387 作為單一藥物的安全性及耐受性，包括測定對慢性
HBV 患者進行靜脈注射的 MTD。次要目的是評估單一藥物 APG-1387 對於慢性 HBV 患者的
PK 及 PD 特性。合共 24 名慢性乙型肝炎合資格對象將參與研究。初期劑量為 7mg，其後劑
量相應為 12mg、20mg、30mg 及 45mg。APG-1387 通過於第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22
天靜脈注射給藥；四次給藥後，將於第 28 天、第 56 天、第 84 天及第 112 天進行跟進探訪。
研究設計如下圖所示。

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究現狀。APG-1387 單一療法的 I 期劑量遞增試驗已在中國進行。在 2018 年 7 月對首
名患者給藥。截至 2019 年 3 月 31 日，共 12 名患者已獲治療，劑量從 7mg 到 20mg 不等。
安全性數據。尚未斷定 MTD，亦無 DLT 數據。所有 AE 屬溫和至中等嚴重程度（等級 1
或 2），且大多數與 APG-1387 無關。並無出現與 APG-1387 相關的 SAE。初步數據顯示良好
的安全特性。
療效數據。於完成 4 次治療後，與基準值相比，12 名患者中 10 名的 HBV DNA 水平下
降，12 名患者中 8 名的乙肝表面抗原水平下降。其中，6 名患者的 HBV DNA 水平及乙肝
表面抗原水平一同下降。據觀察所得若干患者的 HBV DNA 水平及乙肝表面抗原水平於跟
進期間並無任何治療的情況下持續下降。6 名完成 D112 跟進期（7mg 及 12 mg 組別）的患者
中，2 名患者的 ALT 值下降至正常範圍，而彼等的 ALT 值分別為基線的 290 IU/ml 及 134
IU/ml。初步數據顯示 APG-1387 於患者體內的抗病毒及免疫調節活性，有可能作為該等患
者的功能性治療

newchinabok

在 HBV 動物模型中，如圖所示，在第 0、7、14 和 21 天靜脈內施用 10mg/kg 或 20mg/kg 的
APG-1387。與參照 SMAC 摸擬物 IAP 抑制劑 birinapant 相比，APG-1387 在消除 HBV DNA
（上圖）及乙肝表面抗原（下圖）方面具有同等效力。

windu

非核苷酸等药物，能够实现dna下降的有gsk836，APG1387，干扰素，三者都有免疫药物的功能

windu

这个药物成功的话，进医保的费用就可以覆盖任何收入层次的患者了

newchinabok

windu 发表于 2022-10-21 12:34
这个药物成功的话，进医保的费用就可以覆盖任何收入层次的患者了

安全性是过关了，化学药（化学分子式公开了），试验是静脉注射，如果上市肯定是片剂，疗程，疗效只能试验说话了，总之多一种武器，靠单药治愈，很难，联合之路吧

newchinabok

安全性数据。尚未断定 MTD，亦无DLT 数据。所有 AE 属温和至中等严重程度（等級 1
或 2），且大多数与APG-1387 无关。并无出現与 APG-1387 相关的 SAE。初步数据显示良好
的安全特性

pppq123

看了半天，我理解还是病毒和表面抗原下降，并没有为零，而且并未出现抗体。
也没有说停药会不会反弹。
只是说有效果。

newchinabok

四针太少，剂量初期劑量為 7mg，其後劑
量相應為 12mg、20mg、30mg 及 45mg，四次用药能治好，肯定是小鼠，不是人。核苷药你只吃四颗，你看是什么效果

newchinabok

反过来看，这么少次数，剂量。用药有效果，说明这个药也不差