持续抑制HBV cccDNA的相关研究进展

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黄爱龙教授：终结慢乙肝的必由之路——持续抑制HBV cccDNA的相关研究进展 原创 国际肝病 国际肝病 2022-08-29 18:26 发表于北京
编者按：HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）难以清除或失活，是治愈慢性乙型肝炎（CHB）的最大障碍。弄清HBV cccDNA发挥其功能过程中关键事件的机制，有益于发展有效的CHB治疗策略。这些关键事件包括cccDNA的形成、cccDNA微染色体的形成、cccDNA的转录调控以及cccDNA的衰减。本刊特邀请重庆医科大学黄爱龙教授针对近期该领域的最新研究进展进行了综述。 应用现有抗HBV药物，在有限疗程内达到功能性治愈者仍然极少。造成CHB难以治愈的根本原因，在于HBV cccDNA微染色体难以清除或失活。cccDNA是病毒感染细胞后进行复制的起点，它以稳定的微染色体形式存在于细胞核中，不易受到宿主免疫攻击，半衰期长。2018年，全球CHB领域近30位知名专家共同发表了一项共识，认为使cccDNA处于持续抑制状态，是最终解决CHB问题的必经之路，而围绕cccDNA的相关基础和应用研究，则被列为高度优先方向。 。。。。。。。。略
HBV cccDNA的衰减   NA通过抑制rcDNA的合成，能减少cccDNA池的补充。NA作用下cccDNA的减少，实际上的动力是cccDNA衰减。这种衰减过程与肝细胞死亡和分裂有关，同时也存在非细胞死亡性降解机制。cccDNA的半衰期关系到抗病毒治疗能否以及多长时间可以清除cccDNA。例如，假设在某种药物作用下，cccDNA的半衰期（被观察到的半衰期，或可称为表面半衰期）是1个月，那么在此半衰期不变的情况下，治疗约3年，即可基本清除cccDNA（假设cccDNA的初始值为1011）。  动物体内实验显示，抗病毒药物治疗时，DHBV和WHBV cccDNA半衰期为1-2个月。人体试验中，NA治疗1年后，肝内HBV cccDNA通常较基础水平下降1 log，对应的cccDNA半衰期接近4个月。近期，孙剑团队利用抗病毒治疗过程中血清pgRNA的序列与比例变化来指示cccDNA组成的变化，发现cccDNA的半衰期为5.6-21.7周，这一结果与前述类似。若以半衰期为4个月计算，则治疗12年，理论上可以清除cccDNA。  但是，现实观察似乎与此不太符合。一项研究中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗约10年的HIV和HBV共感染患者中，仍可检测到相当水平的cccDNA，据其数据推算的平均cccDNA半衰期为9.2个月。另一项研究中，NA治疗6-12年的患者中，cccDNA降低幅度为2.94 log，据此估算的半衰期约为1年。长期治疗时观察到的cccDNA半衰期，似乎明显大于短期内的观测结果。我们认为，这种不一致可由cccDNA的多相下降模型来解释：NA治疗过程中，cccDNA的下降并非匀速，而是先快后慢。治疗第1年，cccDNA半衰期以月计，但随后的半衰期却要以年计。我们并不能因为短期治疗时cccDNA表面半衰期较短，而认为最终达到cccDNA清除会比较容易。  除了上述3个方面，与cccDNA研究相关的另一重要方面，是HBV动物模型的构建。理想的模型是HBV感染小鼠模型，但这一模型的建立面临诸多障碍。HBV受体的发现，解决了HBV进入小鼠肝细胞的障碍。然而，病毒虽可进入细胞，但仍然不能形成cccDNA。目前已经证明，阻止HBV在小鼠肝细胞内形成cccDNA的主要障碍，是核衣壳在细胞中不易解聚，从而难以释放rcDNA入核。进一步解决这一障碍，并最终成功建立HBV感染小鼠模型，将是意义重大同时极富挑战性的工作。

tim889

这种研究其实意义不大。cccDNA极其稳定，实验测得的半衰期主要都是由于肝细胞增殖导致的cccDNA repository的稀释。稀到最后总有一部分细胞带有cccDNA，除非带有cccDNA的细胞正好自己apoptosis或者被免疫清除