TLR1/2 激动剂 Pam3CSK4 在乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的肝细胞中的

StephenW

TLR1/2 激动剂 Pam3CSK4 在乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的肝细胞中的抗病毒作用机制的见解
Manon Desmares 1 , Marion Delphin 1 , Brieux Chardès 1 , Caroline Pons 2 , Juliette Riedinger 3 , Maud Michelet 1 , Michel Rivoire 4 , Bernard Verrier 5 , Anna Salvetti 2 , Julie Lucifora 2 , David Durantel 6
会员资格
会员资格

    1
    INSERM，U1052，里昂癌症研究中心 (CRCL)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5286，莱昂贝拉德中心，法国里昂。
    2
    INSERM，U1052，里昂癌症研究中心 (CRCL)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5286，莱昂贝拉德中心，法国里昂； INSERM，U1111，国际传染病研究中心 (CIRI)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5308，ENS de Lyon，法国里昂。
    3
    INSERM，U1111，国际传染病研究中心 (CIRI)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5308，ENS de Lyon，法国里昂。
    4
    INSERM U1032，莱昂贝拉德中心 (CLB)，法国里昂。
    5
    组织生物学和治疗工程实验室，CNRS UMR_5305，里昂大学 (UCBL1)，法国里昂。
    6
    INSERM，U1052，里昂癌症研究中心 (CRCL)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5286，莱昂贝拉德中心，法国里昂； INSERM，U1111，国际传染病研究中心 (CIRI)，里昂大学 (UCBL1)，CNRS UMR_5308，ENS de Lyon，法国里昂。电子地址：[email protected]。

    PMID：35963549 DOI：10.1016/j.antiviral.2022.105386

抽象的

目的：聚乙二醇化干扰素-α (Peg-IFNα) 是一种可注射的先天免疫蛋白，尽管耐受性较差，但仍用于治疗慢性 HBV 感染患者。与核苷（酸）类似物（NAs）相比，Peg-IFNα 具有在有限方案中给药的优势，并导致更高的 HBsAg 丢失率。然而，用能够在 HBV 复制肝细胞和相关先天免疫细胞中参与先天免疫受体的新型小分子/刺激剂来提高疗效（即减少剂量）或替代这种旧药将是有趣的。我们之前已将 Toll 样受体 (TLR)-2 激动剂 Pam3CSK4 确定为这种潜在的新型免疫刺激剂。本研究的目的是深入了解这种激动剂在体外培养的人肝细胞中的抗病毒作用机制。

设计：我们使用基于原代人肝细胞 (PHH) 和非转化 HepaRG 细胞系的 HBV 感染细胞的体外模型来研究 Pam3SCK4 的 MoA 并确定与其他已批准或研究药物的相关组合。

结果：我们详尽地描述了由 Pam3CSK4 诱导的抑制性抗 HBV 表型，其中包括 HBV RNA 产生（抑制合成和加速衰变）和 cccDNA 水平的强烈下降。我们证实了这种激动剂的持久抗 HBV 活性，更好地描述了抗病毒事件的动力学，并通过 TLR1/2-NF-κB 经典途径证明了作用的特异性。此外，我们发现FEN-1可能参与cccDNA水平的调控和抑制表型。最后，我们确定了 Pam3CSK4 与 IFNα 或研究性激酶抑制剂（称为 1C8）的组合作为降低 cccDNA 水平并在体外获得持久抗 HBV 效果的有价值的策略。

结论：TLR2 激动剂代表了提高患者 HBV 治愈率的可能资产。进一步的评估，包括监管毒性研究，有必要进行临床试验。

关键词：抗病毒活性；芬-1；乙型肝炎病毒;肝细胞； NF-κB 通路； TLR2激动剂； Toll 样受体 1/2。

版权所有 © 2022。Elsevier B.V. 出版

StephenW

Insights on the antiviral mechanisms of action of the TLR1/2 agonist Pam3CSK4 in hepatitis B virus (HBV)-infected hepatocytes
Manon Desmares  1 , Marion Delphin  1 , Brieux Chardès  1 , Caroline Pons  2 , Juliette Riedinger  3 , Maud Michelet  1 , Michel Rivoire  4 , Bernard Verrier  5 , Anna Salvetti  2 , Julie Lucifora  2 , David Durantel  6
Affiliations
Affiliations

    1
    INSERM, U1052, Cancer Research Center of Lyon (CRCL), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5286, Centre Léon Bérard, Lyon, France.
    2
    INSERM, U1052, Cancer Research Center of Lyon (CRCL), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5286, Centre Léon Bérard, Lyon, France; INSERM, U1111, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5308, ENS de Lyon, Lyon, France.
    3
    INSERM, U1111, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5308, ENS de Lyon, Lyon, France.
    4
    INSERM U1032, Centre Léon Bérard (CLB), Lyon, France.
    5
    Laboratoire de Biologie Tissulaire et Ingénierie Thérapeutique, CNRS UMR_5305, University of Lyon (UCBL1), Lyon, France.
    6
    INSERM, U1052, Cancer Research Center of Lyon (CRCL), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5286, Centre Léon Bérard, Lyon, France; INSERM, U1111, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), University of Lyon (UCBL1), CNRS UMR_5308, ENS de Lyon, Lyon, France. Electronic address: [email protected].

    PMID: 35963549 DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105386

Abstract

Objectives: Pegylated-interferon-alpha (Peg-IFNα), an injectable innate immune protein, is still used to treat chronically HBV-infected patients, despite its poor tolerability. Peg-IFNα has the advantage over nucleos(t)ide analogues (NAs) to be administrated in finite regimen and to lead to a higher HBsAg loss rate. Yet it would be interesting to improve the efficacy (i.e. while decreasing doses), or replace, this old medicine by novel small molecules/stimulators able to engage innate immune receptors in both HBV replicating hepatocytes and relevant innate immune cells. We have previously identified the Toll-Like-Receptor (TLR)-2 agonist Pam3CSK4 as such a potential novel immune stimulator. The aim of this study was to gain insights on the antiviral mechanisms of action of this agonist in in vitro cultivated human hepatocytes.

Design: We used in vitro models of HBV-infected cells, based on both primary human hepatocytes (PHH) and the non-transformed HepaRG cell line to investigate the MoA of Pam3SCK4 and identify relevant combinations with other approved or investigational drugs.

Results: We exhaustively described the inhibitory anti-HBV phenotypes induced by Pam3CSK4, which include a strong decrease in HBV RNA production (inhibition of synthesis and acceleration of decay) and cccDNA levels. We confirmed the long-lasting anti-HBV activity of this agonist, better described the kinetics of antiviral events, and demonstrated the specificity of action through the TLR1/2- NF-κB canonical-pathway. Moreover, we found that FEN-1 could be involved in the regulation and inhibitory phenotype on cccDNA levels. Finally, we identified the combination of Pam3CSK4 with IFNα or an investigational kinase inhibitor (called 1C8) as valuable strategies to reduce cccDNA levels and obtain a long-lasting anti-HBV effect in vitro.

Conclusions: TLR2 agonists represent possible assets to improve the rate of HBV cure in patients. Further evaluations, including regulatory toxicity studies, are warranted to move toward clinical trials.

Keywords: Antiviral activity; FEN-1; Hepatitis B virus; Hepatocytes; NF-κB pathway; TLR2 agonist; Toll-like receptor 1/2.

Copyright © 2022. Published by Elsevier B.V.

newchinabok

一辈子什么时候能再做回健康人，很年轻时，以前没生病时，浑身是劲，累了休息就好，吃的差饭菜，还有食欲。现在人浑身像发鸡瘟，没一天舒服，没一处舒服。人的精神被疾病催残是每天是熬命，去医院比上班还勤。生病，土方子，洋法子搞了个遍

tim889

newchinabok 发表于 2022-8-15 04:59
一辈子什么时候能再做回健康人，很年轻时，以前没生病时，浑身是劲，累了休息就好，吃的差饭菜，还有食欲。 ...

n兄现在啥情况？有肝纤维化么？

newchinabok

tim889 发表于 2022-8-16 06:27
n兄现在啥情况？有肝纤维化么？

b超目前提示不均匀，以前是尚均匀，后是欠均匀，飞波不高5个单位的样子。这些只是安慰，患hbv长期都有肝纤维化，无非轻重罢了

tim889

newchinabok 发表于 2022-8-15 15:42
b超目前提示不均匀，以前是尚均匀，后是欠均匀，飞波不高5个单位的样子。这些只是安慰，患hbv长期都有肝纤 ...

Fibroscan 5kpa的话情况还是挺好的 肝功能都正常的话 不用太担心。

我自己是有吃低剂量阿司匹林的