隐匿性乙肝病毒感染者乙肝疫苗免疫应答的调查

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隐匿性乙肝病毒感染者乙肝疫苗免疫应答的调查
作者：佚名 来源：MedSci梅斯 日期：22-08-10
        背景：目前全球约有2.96亿慢性乙肝病毒感染者，每年约有82万人死于乙肝相关的肝硬变或/和肝细胞癌。根据欧洲肝脏研究协会(EASL)的最新指南，OBI被定义为血清HBs Ag阴性，乙肝核心抗体(抗-HBc)阳性，ALT值正常，通常但不总是检测不到血清HBVDNA，但在肝脏中可检测到HBV共价闭合环状DNA(CcDNA)。乙肝病毒前基因组RNA(PgRNA)和乙肝核心相关抗原(HBcrAg)是cccDNA的可靠替代品。HBs Ag阴性的OBI患者的患病率并不显著，且因地区和疾病而异。苏丹的OBI总患病率为15.51%，具有高度的异质性。荟萃分析显示，在西欧和北美，OBI的总体患病率为34%，在329名非慢性肝病患者中为28%，在2400名慢性肝病患者中为35%。在不同疾病的患者中，OBI的发病情况有显著差异。也就是说，在不明原因的肝硬变或晚期肝纤维化患者中，OBI的患病率从4%到38%不等，在肠外血液暴露的情况下，约为45%，在慢性丙型肝炎患者中，估计为52%，在HIV感染的患者中，从0%到45%，在献血者中从0%到22.7%，在血液透析患者中，从0%到54%。我国部分地区未接种乙肝疫苗的青年OBI患病率为19.48%(640/3100)，接种乙肝疫苗的青年OBI患病率为4.70%(170/3615)。我们的研究团队估计中国至少有2000万OBI患者。

        目前，主要的国际指南认为，一旦慢性乙型病毒性肝炎达到“功能性治愈”(即，HBs Ag阴性的OBI状态)，就不需要治疗。然而，即使当乙肝表面抗原被转阴时，cccDNA仍留在肝脏内，而乙肝病毒在低水平复制并整合到宿主体内，从而导致“无症状”的慢性炎症。OBI是目前流行的一种独特的乙肝病毒感染类型。我们的研究团队和其他人已经发现，OBI可以导致乙肝病毒重新激活、肝硬变和肝癌。

        慢性暴露于高水平的乙肝表面抗原会导致慢性乙肝患者免疫细胞耗尽和反应不足。OBI的免疫反应明显好于CHB，但仍低于健康人。恢复乙肝病毒感染者的免疫功能可能会根除病毒(6)。抗-HBs是已知的保护性抗体，能够防止再感染并维持宿主对乙肝病毒的免疫抑制，我们的研究小组发现抗-HBs也可能阻止肝细胞癌的进展。

        目的：我们的目的是探讨乙肝疫苗免疫治疗OBI患者的潜在机制和治疗潜力。

        方法：将门诊OBI患者随机分为治疗组(A组)和对照组(B组)。在第0、4、24周，A组患者按标准接种程序皮下/肌肉注射乙肝疫苗(Engerix-B，20 mg/次);B组患者作为空白对照。随访36周，分别于0、12、24、36周收集临床、生化、病毒学、免疫学和影像资料，分析病毒学和免疫学结果之间的关系。

        结果：228例OBI患者中，排除28例，纳入观察200例。排除丢失病例后，A组44例，B组39例。在第0周(基线)，两组中的一些患者出现肝病症状、乙肝病毒相关的肝功能损害和肝纤维化。A组和B组血清抗HBs阳性率分别为86.36%(38/44)和82.05%(32/39)，中位数(四分位)分别为42.47(16.85,109.1)和39.27(16.06,117.4)mIU/ml。两组患者均有部分患者外周血中CD4+T、CD8+T、B淋巴细胞减少。A、B两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A组36周血清抗-HBs阳性，中位数(四分位数)为1000(483.9,1000)mIU/ml，显著高于0周(P<0.05)和B组(P<0.05)。与0周相比，CD8+T、B淋巴细胞数量显著增加，且在同一时间点显著高于B组。B组有2例患者在12周至36周被发现乙肝病毒重新激活。

        相关分析：A组患者12，24，36周抗-HBs与B细胞呈正相关(r分别为0.3431，0.3087，0.3041)，与CD8+T细胞呈正相关(r分别为0.4954，0.3054，0.3455)。

        表1 OBI患者第0周生化及影像检查结果。

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        表2OBI患者乙肝病毒血清标志物检测结果。

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        表3OBI患者血清乙肝病毒表面抗体检测结果。

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        表4 OBI患者外周血免疫细胞检测结果。

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        图1 A组12周(A-D)、24周(E-G)、36周(H-J)Danti-HBs与免疫细胞的相关性分析。

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        图2|B组12周(A-C)、24周(D，E)、36周(F，G)Danti-HBs与免疫细胞的相关性分析。

        结论：病毒学重新激活对OBI患者是一种风险。乙肝疫苗治疗后血清乙肝表面抗体水平明显升高，外周血B细胞和CD8+T细胞数量也明显增加，且与外周血B细胞和CD8+T细胞的变化呈正相关。

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这篇文章的内容
1:把乙肝治疗表面抗原转阴的都归入隐匿性乙肝（OBI）的行列，因为转阴的人里面没有几个可以使抗--hac消失；
2:OBI可以导致乙肝病毒重新激活、肝硬变和肝癌。
3:抗HBs也可能阻止肝癌的进展
3:乙肝疫苗注射可以提高抗h bs
4:抗hbs升高可以使人体的免疫细胞数量升高