围绕衣壳自组装，如何理解候选药物机制？

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在2022年欧洲肝脏国际大会以来，全球科研人员已经陆续描述了不同类型的乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAM），CAM分子也成为一类有前途的抗病毒药物。
乙肝有希望药物靶点，围绕衣壳自组装，如何理解候选药物机制？

虽然，全球已经开发了安全系数很高的预防性疫苗和针对乙肝病毒的逆转录酶的抑制剂，例如核苷（酸）类似物（NAs），但这些方法还很少能够实现较高比例的功能性治愈甚至完全治愈HBV。

在针对HBV的药物开发过程中，难点主要受到细胞外染色体病毒基因组——俗称共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在，阻碍了更理想的药物开发进程。

过往已获批抗病毒疗法可以让细胞中的cccDNA转录维持不活跃状态，但这种方法无法长期控制疾病。各种临床研究数据也表明，例如长期接受核苷或核苷酸类似物的受试者，有较高比例会出现HBV耐药性突变体。今天恰好是周末，小番健康有时间，就向大家介绍一下，药物科研人员开发衣壳组装调节剂的初衷。

小的HBV基因组仅编码 7 种蛋白质，每一种蛋白质在乙肝病毒生命周期中都有着不同功能。因为HBV复制周期十分复杂，最可能有效方法是通过针对HBV复制周期中不同步骤的药物组合来设计创新药。

乙肝病毒衣壳的自组装，是应对抗HBV药物耐药性极低的一个有希望分子靶点，因为即使能够让衣壳组装动力学的发生微小变化，也可能损害到病毒基因组的包装和释放。由于衣壳的自组装是一种病毒特异性过程，在人体中没有类似物，因此破坏这个过程就是一种可以考虑的潜在有效策略，进而开发候选药物。

目前为止，药物化学主要研究小分子对酶和受体的影响。从药物化学的角度，在过往 10 年中，科学家已经发现并开发了几种杂芳基二氢嘧啶 (HAP) 类化合物，比如我国东阳光药科学家开发的GLS4（甲磺酸莫非赛定），它属于衣壳组装调节剂中比较有代表的候选药物，有时我们也将它称为核心蛋白变构调节剂。
GLS4的作用机制是什么？

这种CAM被发现，能够通过干扰病毒衣壳的正确自组装，进而抑制乙肝病毒复制和导致异常衣壳结构的形成。在其以往曾经公布的临床试验数据，它能够产生强而持久对病毒核酸的抑制作用，但这类CAM也有一些问题，即比较普遍的高毒性。而GLS4则显示出是毒性相对较低的一种CAM化合物。

当前，科学家在发现新型乙肝病毒衣壳组装调节剂的过程中，也更重视寻找既有效，而且毒性还比较小的CAMs。就比如上一篇文章提及的罗氏制药科学家开发的在研乙肝新药R07049389（RG7907）就属于新的 HAP 化合物，也是有希望的临床试验候选者。