目前对于谷丙转氨酶（ALT）正常的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者要不要进行抗病毒治疗是一个比较有争议的话题，既往主流观点认为这部分人群大多处于非活动期，疾病进展缓慢，通常不需要治疗，定期随访即可。但实际上，已有越来越多的研究证实[1-3]，相当一部分ALT正常的HBV感染者有明显的肝脏炎症和纤维化，甚至发展成肝硬化，同时出现肝细胞癌（HCC）以及死亡的风险增加。
此外，部分ALT正常的慢性HBV感染者并不处于真正意义上的免疫耐受期（IT，HBeAg阳性的HBV感染者）或免疫控制期（IC，HBeAg阴性的HBV感染者）。因此，这部分患者是否要接受抗病毒治疗以及什么时候启动抗病毒治疗已经成为临床诊疗中亟需解决的问题。
鉴于此，我们对ALT正常、HBV DNA阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗策略展开了一场思辨，在参考各大指南治疗指征的同时，也回顾了一些近期发表的临床研究数据，希望能给广大临床医生们带来一些启示。
那么接下来，就让我们从指南的推荐意见开始说起，一起探讨这个临床热点问题。
一、各指南对ALT正常的慢性HBV感染者的推荐意见
据推测，我国慢性HBV感染者约8600万例，其中ALT正常的慢性HBV感染者占到5368万例[4]。
目前各大指南对于ALT正常的慢性HBV感染者的治疗的推荐意见存在差异（具体见如下表格）。
表1.各指南对ALT正常慢性HBV感染者的推荐意见
总的来说，各指南对真正处于IT期和IC期的ALT正常的慢性HBV感染者，目前建议暂时不进行抗病毒治疗，理由是这部分患者病毒水平低，疾病进展慢，抗病毒药物治疗周期长、效果差，患者依从性差等。然而，临床上并非所有ALT正常的慢性HBV感染的患者都处于真正的IT期或IC期，这部分患者疾病仍然存在进展风险。下面将具体介绍。
二、ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病进展风险
南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队对HBV DNA阳性且未接受治疗的CHB患者肝组织炎症程度进行了分析[9]。
该回顾性研究最终纳入了于2004-2020年间接受肝活检的581例CHB患者。其中179例（30.8%）患者ALT处于正常范围[ALT的正常值上限（ULN）的定义为男性35 U/L、女性25 U/L]。根据Scheuer评分评估肝脏炎症和纤维化情况后发现，有68.3%（n=397）的患者存在显著肝脏炎症（≥G2），58.5%（n=340）的患者存在显著肝纤维化（≥S2）。研究者在进一步分析ALT水平对肝脏炎症严重程度的影响后发现，即便在ALT正常的患者中，也仍有90.5%（19/21）的肝硬化患者、59.7%（34/57）的中度肝纤维化患者、28.7%（29/101）的无显著肝纤维化患者存在显著肝组织炎症。
不同纤维化程度的CHB患者ALT水平与肝组织炎症之间的关系
另有一项队列研究纳入5414例HBeAg阴性、初治、非肝硬化CHB患者，其中900例为ALT持续正常的患者。结果提示，ALT正常、HBeAg阴性、HBV DNA≥2,000 IU/mL的患者若不治疗，与接受治疗的活动期患者相比，HCC发生风险更高（HR 1.76，95% CI 1.00-3.10，P=0.05），死亡和肝移植风险也更高（HR 2.14，95% CI 1.09-4.21，P=0.03）[10]。
由此可见，ALT正常的慢性HBV感染者的确存在一定比例的肝组织炎症以及肝纤维化的病理学改变以及疾病进展风险。对于这部分患者，临床应明确其肝组织病变情况，及时启动抗病毒治疗，以期实现长久获益。
三、ALT正常的慢性HBV感染者的抗病毒治疗策略
2021年发布的《ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识》中明确指出，ALT持续正常的CHB治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，缓解肝细胞炎症坏死及肝纤维化，阻遏疾病进展为肝硬化以及HCC。关键的治疗手段为抗病毒治疗，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[11]。
近年来，随着药物可及性的提高，ALT正常的慢性HBV感染者在及时接受抗病毒治疗的情况下，也能获得较高的病毒学应答率和血清学转换率，并达到改善疾病预后的目的。
近期，我国华中科技大学同济医学院的叶进教授团队也探讨了富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在ALT正常、HBV DNA阳性CHB患者中的疗效[12]。
研究最终纳入了2019年5月-2020年6月于华中科技大学同济医学院附属协和医院就诊的45例ALT正常（<40 U/L）的CHB患者，这些患者均无肝硬化或HCC家族史且在入组后根据自身意愿选择接受TAF治疗。研究的主要终点为24周时，患者的完全病毒学应答率（CVR，HBV DNA<20 IU/mL）。结果显示，在接受TAF治疗4周、12周和24周时，患者的CVR分别为77.1%、96.7%和96.8%。
随访期间患者完全病毒学应答率的变化情况
除此之外，近期四川大学华西医院的陈恩强教授团队发表了对ALT正常、HBV DNA水平高（HBV DNA≥1.0×107 IU/mL）的HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗的疗效观察的研究[13]。
研究共纳入了38例ALT（ULN=40U/L）正常的初治CHB患者，并根据患者意愿接受TDF（n=16）或TAF（n=22）治疗。在持续抗病毒治疗1年后，共有60.5%（23/38）的患者实现了病毒学应答（HBV DNA＜100 IU/mL），其中TAF治疗组有68.2%的患者实现病毒学应答，TDF组为50%（P=0.258）。另外，有13.2%（5/38）的患者实现了HBeAg血清学转换。不仅如此，患者血清HBsAg水平也由治疗前的3.84±0.20 log10 IU/mL降至3.70±0.30 log10 IU/mL（P<0.001）。这提示，ALT水平正常不等同于无疾病进展，对于ALT正常、HBV DNA水平高的HBeAg阳性CHB患者，接受TDF或TAF治疗可以取得不错的疗效。
以上两项研究均提示，ALT正常、HBV DNA阳性的CHB患者在接受抗病毒治疗后病毒学应答率得到改善。
当然，ALT正常的慢性HBV感染者从抗病毒治疗中的获益远不止于此。近年来，越来越多的研究显示[14,15]，抗病毒治疗还可以降低ALT正常的慢性HBV感染者的疾病进展风险。
2021年，西安交通大学第一附属医院何英利教授团队和延安大学附属医院徐光华教授团队发表的一项回顾性队列研究，对HBeAg阳性的初治CHB患者抗病毒治疗的疗效进行了探讨[14]。
研究纳入171例2013至2018年在延安大学附属医院完成肝活检的初治CHB患者（男性占62.6%，平均年龄31岁），研究根据ALT以及肝活检情况不同分成，IT期（60例，ALT≤ULN，ULN定义为男性35U/L，女性25U/L）、轻度活动期（MA，31例，ALT 1-2ULN）和免疫活动期（IA，80例，ALT≥2 ULN），其中109例患者接受抗病毒治疗（治疗组），62例患者未接受抗病毒治疗（未治疗组）。研究的主要终点为这些患者的病毒学应答率、HBeAg血清转换率、ALT复常率以及肝脏硬度值（LSM）的变化情况。
中位随访时间为96周，治疗组患者获得病毒学应答的比例远高于未治疗组患者（40.4% vs. 0%），其中IT期、MA期和IA期患者的病毒学应答率分别为18.2%、57.1%和43.8%，均高于未治疗组（P<0.05）。三组患者的HBeAg血清学转换率分别为9.1%、28.6%和31.5%。此外，在接受治疗的IT期患者中有95.5%的患者ALT水平维持正常，所有患者LSM维持正常。
从上述研究结果可知，尽管IT期患者的病毒学应答率低于处于另外两个疾病阶段的患者，但总体而言，抗病毒治疗有助于这些患者维持生物化学和组织学正常，减缓HBV感染对肝组织的损伤，从而延缓疾病进展。这与韩国的一项涉及8家医院484例ALT正常、HBeAg阳性CHB患者的研究结果相似，即与未接受抗病毒治疗相比，接受抗病毒治疗的患者发生肝硬化（HR 0.347，P=0.036）和HCC的风险更低（HR 0.189，P=0.004）（通过逆概率加权法将基线肝功能校正后比较）[15]。
目前仍有部分HBV DNA阳性、ALT正常的CHB患者不符合指南的治疗指征，然而这些患者存在不同程度的肝脏炎症以及疾病进展风险。越来越多研究数据显示，这些患者接受抗病毒治疗可以获得良好的病毒学应答，降低远期疾病进展的风险。当然仍需要更多的循证学证据，来支持在这些患者中及时启动抗病毒治疗的长期获益。
参考文献：
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楼主: zczfs008
发表于 2022-7-28 11:11
