地西他滨免疫激活及抗病毒潜力

齐欢畅

乙肝药物探索，科研人员新见解，地西他滨免疫激活及抗病毒潜力
2022-03-21 10:34:16　来源: 小番健康  举报
20
分享至
地西他滨（decitabine，DAC）是一种化疗药物，在瑞士化学期刊Molecules上，来自广州暨南大学生命科学与技术学院细胞生物学系济南生物医药研发中心与广州暨南大学药学院等研究人员共同发表了一项科学研究旨在说明对decitabine的新见解，decitabine对多种病毒包括 HIV、HBV、HCV等显示出潜在免疫激活和抗病毒作用。

来自Molecules，图 1. 地西他滨和 5-氮杂胞苷的分子结构；抗肿瘤机制示意图(C)。



乙肝药物探索，科研人员新见解，地西他滨免疫激活及抗病毒潜力

越来越多证据表明，最广泛使用的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂 5-aza-2'-deoxycytidine (5-AZA-dC, decitabine, DAC)诱导DNA去甲基化，导致表观遗传沉默的肿瘤抑制基因在实践中主要用于血液肿瘤，并且正在开发用于实体瘤。

2006年，DAC被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者，并于2009年被欧洲批准，用于治疗骨髓增生异常综合征亚型。在探索DAC的抗肿瘤作用同时，研究人员也观察到DAC除了抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和调节肿瘤免疫外，还在先天免疫反应中显示出重要功能。作为一种核酸类药物，DAC已通过上调先天抗病毒免疫反应显示出潜在抗病毒活性。

先天免疫是抵御病原体和感染的第一道防线，先天免疫系统由组织屏障（皮肤黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）、先天免疫细胞（吞噬细胞、自然杀伤细胞、细胞、树突状细胞等）和先天免疫分子（补体、细胞因子、酶等）组成。其中，抗病毒先天免疫反应对病毒感染和复制具有直接有效的抑制作用。

作为DNMT的一种，DAC通过阻碍DNMT来干扰细胞中基因表达的表观遗传控制。DAC可以重新激活表观遗传沉默基因，并在癌症化疗中发挥作用。同时，它也是一种核酸类药物和其他核酸抗病毒药物如阿昔洛韦 (ACV) 和更昔洛韦 (GCV) 具有相似的功能，DAC还能够调节各种肿瘤细胞中的抗病毒先天免疫反应。

来自我国广州多所科研院校科研人员在 Molecules 发表题为：对地西他滨新认识：免疫调节和抗病毒作用的见解



目前为止，DAC已对 HIV、各种肝炎病毒、EHV1、B19V、HPV16 和 FeLV 具有抗病毒作用。由于以往研究发现，DAC难以实现稳定的药代动力学（PK），因为它们在体内被胞苷脱氨酶快速脱氨和自发水解切割。科研人员随着对DAC作用机制的深入了解，发现即使是纳摩尔剂量也能有效抑制DNA甲基化，同时还能提高耐受性。DAC已在体内通过胞苷脱氨酶快速脱氨和自发水解切割。

研究人员介绍，开发更稳定的DAC衍生物是一个迫切需要，5'-O-三烷基甲硅烷基化 DACs-OR-2003 和 OR-2100 被证实完全耗尽 DNA 甲基转移酶 1 并诱导基因特异性和全基因组去甲基化，与 DAC 相当，体内副作用较少。Guadecitabine (SGI-110) 是一种用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的研究药物，是一种第二代DNA甲基化抑制剂，旨在克服DAC的不稳定性，具有改善药效学、临床疗效和安全性。同时，作为抗肿瘤药物，DAC的主要作用是抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。

因此，当大剂量、高频次给药时具有一定的毒副作用。以减少DAC副作用为目标是一个重要的药物开发方向，瓜地他滨在抗病毒治疗领域的作用值得进一步探索。地西他滨治疗的有效性还受到靶组织相对转运能力的影响，四种不同类型的蛋白质参与核苷在人体细胞中跨膜的转运过程。平衡转运蛋白 ENT-1 的表达水平与急性髓细胞性白血病 (AML) 患者体外培养的单核细胞的敏感性之间也存在统计学上的显著相关性。因此，探索ENT-1等宿主细胞核苷酸转运蛋白与病毒感染的关系是一个新的方向。



在抗病毒活性方面，病毒也进化出各种机制来逃避宿主免疫，以确保病毒有效复制和持续存在。如EBV、HBV、HPV和KSHV，这几种病毒可以调节宿主DNA甲基转移酶，导致宿主细胞中免疫相关基因表达的表观遗传失调。DNA甲基化作为表观发生变化的主要手段之一，对染色质的空间结构、转座因子活性以及基因转录阐述了很大影响。

以往科学界已经证实DNA甲基化与先天免疫反应密切相关。DAC是最有效的DNA甲基转移酶抑制剂，它对多种病毒（也包括乙肝病毒和HIV）显示出令人振奋的免疫激活能力和抗病毒活性。在本研究中，我国研究人员考量了DAC在调节先天免疫反应与抗病毒方面的潜在作用，它不仅在探索抗肿瘤方面具有潜力，还在抗病毒活性方面具有价值。

小番健康结语：已获批疗法或在研化合物具有同时针对不同适应症的潜力并不少见到，来自我国科研人员对地西他滨（DAC）最新见解，DAC不仅在抗肿瘤方面还在靶向先天免疫反应方面，对多种病毒，包括乙肝病毒复制具有直接抑制作用。本文供科研交流学习，了解科研人员对药物新见解不是治疗建议，如需用药指导请到正规医院咨询临床医生或药师。