追求乙型肝炎临床治愈的适合人群与策略

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追求乙型肝炎临床治愈的适合人群与策略

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    作者：王晓晓，陈新月 首都医科大学附属北京佑安医院国际医疗部

近期，国内外有关乙型肝炎防治指南[1-4]都将血清HBsAg清除或血清学转换作为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗的理想终点。2015年，我国发布的慢性乙型肝炎防治指南也提出了“临床治愈”的观点：即“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）正常、肝组织学轻微或无病变”，并提出在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求临床治愈[2]。至于哪些人群适合我们去追求或如何去追求却无答案，目前也尚缺乏可供临床操作的指标选择。随着抗病毒治疗经验的积累，近期国内外学者对CHB患者开展了一系列的优化治疗研究，并对获得HBsAg清除进行了预测分析。总体而言，认为核苷（酸）类似物[nucleo(t)ied analogues，NAs]经治人群及和活动性HBsAg携带者（inactive HBsAg carrier，IHC）更有可能获得HBsAg清除。
1  NAs经治人群
通常，NAs经治人群指正在接受NAs治疗但未能达到可靠停药终点的患者。应用NAs治疗能抑制HBV DNA复制，但HBeAg血清学转换率较低，更难获得血清HBsAg清除，故常面临着停药复发的问题。为此，既往对NAs经治患者的研究重点主要是针对如何能安全停药方面。以往认为HBsAg低水平可能是减少复发的预测因素。在NAs治疗达到血清HBsAg≤100 IU/ml或HBsAg≤1000 IU/ml时，停药并随访1年，发现病毒学复发率分别为9%和31%[5]。在NAs治疗获得血清HBsAg在200～1000 IU/ml之间时停药，随访7年以上，发现病毒学复发率高达88.9%[6]。有人认为，即使血清HBsAg水平更低也难以安全地停药[7]，其研究显示停药时血清HBsAg <100 IU/ml并随访1年以上，病毒学复发率和临床复发率达到9.1%～19.6%和15.4%～29.4%。如果血清HBsAg >100 IU/ml时停药，其病毒学复发率和临床复发率分别为31.4%～86.8%和48.1%～63.6%。由此看来，血清HBsAg低水平并不能阻止NAs停药后的复发。新近的研究借助α-干扰素的免疫清除作用[8]，在NAs经治人群中开展以α-干扰素为基础的优化治疗，获得了超出以往预期的血清HBsAg清除率，因而认为在NAs经治人群给予α-干扰素继续治疗的策略由“雪中送炭”转变为了“锦上添花”。
宁琴率先在国内开展了针对NAs经治人群的OSST研究[9]。该研究是针对恩替卡韦（entecavir，ETV）经治的HBeAg阳性CHB患者，当血清HBV DNA<1000 copies/ml且HBeAg<100 PEIU/ml时，随机接受ETV治疗或序贯聚乙二醇干扰素-α（pegylated interferon-α，PEG-IFN-α）治疗，观察48周。研究终点主要是比较两组HBeAg血清学转换率。结果显示PEG-IFN治疗组HBeAg血清学转换率确实高于ETV治疗组（14.9% 对6.1%，P=0.046），但与既往单用PEG-IFN-α初治48周的患者比，其疗效并不理想，后者HBeAg血清学转换率为27.0% [10]。研究的次要终点为HBsAg清除，发现PEG-IFN-α治疗组HBsAg清除率显著高于ETV治疗组（8.5%对0.0%，P<0.05）。与既往NAs单药治疗的<1% [11]或PEG-IFN-α单药治疗的3%比，HBsAg清除率有较大的提高[10]。分析可能原因，他们认为，与初治患者相比，NAs经治患者HBV DNA复制已受到很大程度的抑制，血清HBeAg和HBsAg水平也较低，故为PEG-IFN-α的进一步治疗奠定了基础。进一步亚组分析发现[9]， 血清HBeAg清除且HBsAg＜1500 IU/mL者，在序贯PEG-IFN-α治疗后，血清HBsAg清除率可提高至22%（4/18），提示基线HBsAg低水平是预测疗效的指标。
任红团队开展的NEW-SWITCH研究[12]，是针对NAs经治患者直接追求HBsAg清除的工作。NAs经治人群入组的标准为：血清HBV DNA<200 IU/mL且HBeAg已转阴。随机序贯接受PEG-IFN-α治疗48周（n=153）或96周（n=150）。结果显示，治疗结束和随访终点时，治疗96周组血清HBsAg清除率显著高于48周组，分别为20.7%对14.4%和15.3% 对9.8%。早先国外研究[13]也显示PEG-IFN-α治疗96周组血清HBsAg清除率为5.8%，而治疗48周组未见1例HBsAg清除，表明延长疗程可提高HBsAg清除率。同样地，在NEW-SWITCH研究[12]也进行了亚组人群分析，发现基线血清HBsAg<1500 IU/ml者，无论是治疗48周还是治疗96周，血清HBsAg清除率均显著高于基线血清HBsAg≥1500 IU/ml者（48周组：26.5%对4.7%，P<0.05；96周组：40.0%对3.8%，P<0.05）。该结果提示延长疗程和基线血清HBsAg低水平均是获得HBsAg清除的有利因素。该研究还发现在治疗过程中HBsAg明显下降也是HBsAg清除的有利因素，可能更好地反映了机体免疫系统对α-干扰素的反应性，基线和治疗过程中HBsAg水平具有更好的预测作用。在血清HBsAg<1500 IU/ml者，治疗24周后血清HBsAg<200 IU/ml者与HBsAg≥200 IU/ml者相比，血清HBsAg清除率差别较大（48周组:51.4%对0.0%），提示除了根据基线HBsAg水平选择优势人群，在治疗过程中根据患者对α-干扰素的应答情况进行再次选择，也可更精准地预测和挑选出HBsAg清除的人群。
以上在NAs经治人群的研究均是采用PEG-IFN-α序贯治疗的策略。近期有研究[14]采用联合治疗和二次选择优势人群的策略，从而获得了较高的血清HBsAg清除率。入组人群血清HBV DNA<1000 copies/ml、HBsAg<5000IU/ml且HBeAg<100 PEIU/ml，加用PEG-IFN-α联合治疗，预计疗程48周。在治疗24周血清HBsAg<200IU/ml的患者，在治疗结束时近57%达到了血清HBsAg清除。继OSST研究之后，有人采用既联合又延长的策略治疗NAs经治人群，因此获得了更高的HBsAg清除率[15]，他们是采用PEG-IFN-α联合ETV治疗48周后，继续给予PEG-IFN-α单药治疗至96周，结果血清HBsAg清除率提高到了27.8%。我们的研究[16]与此类似，是对NAs经治患者采用联合加延长的策略，也取得了较好的疗效。入组人群在孕期接受NAs治疗且分娩后血清ALT升高，产后换用PEG-IFN-α联合NAs治疗96周，结果病毒学应答率为93.3%，HBeAg清除率为56.7%，HBsAg清除率为26.7%。该研究也证实了在NAs经治人群，采用基于PEG-IFN-α的联合加延长治疗策略，疗效更佳。
以上几项研究都是针对NAs经治患者的优化治疗，且均已获得较高的HBsAg清除率，提示NAs经治患者是适合追求临床治愈的人群之一。针对他们的治疗策略是采用以α-干扰素为基础的治疗，包括序贯、延长或/和联合，均显示出血清HBsAg水平可作为疗效的预测指标。根据基线和在治疗过程中血清HBsAg水平可以更精准地选择出适合追求临床治愈的人群。
2    非活动性HBsAg携带者（IHC）
目前，在国内外指南[1-4]中并没有推荐IHC为治疗人群。一般建议观察或在必要时再抗病毒治疗。但中国台湾地区大样本的长期随访研究[17]显示，IHC人群远期预后并不安全，与非HBV感染者比，仍具有较高的HCC和肝脏相关死亡发生风险。并有研究显示[18]，在随访过程中有20%～40%IHC人群会转变为HBeAg阴性CHB。由此可见，IHC人群也是临床上有治疗需求但尚未被满足的人群。能否通过治疗来进一步改善他们的预后，尚未见报道，但值得研究。

我们团队[17]开展了前瞻性、开放性的临床对照研究。研究纳入的IHC人群符合：血清HBV DNA<2000 IU/ml、HBeAg阴性、HBsAg<1000 IU/ml。在102例IHC人群，按意愿接受以PEG-IFN-α为基础的治疗或不接受治疗，结果显示对照组仅有1例HBsAg清除，未见抗-HBs出现，而治疗组却获得了较高的HBsAg清除和血清转换率，在治疗48周，血清HBsAg清除率和HBsAg血清转换率分别为29.8%和20.2%，在96周分别为44.7%和38.3%。与治疗48周患者疗效比，治疗96周疗效更好。我们进一步分析了与HBsAg清除相关的预测因素，发现治疗12周血清HBsAg水平较基线下降>0.3lgIU/ml且伴ALT升高或24周较基线下降>0.6 lgIU/ml且伴ALT升高均是HBsAg清除率的有利预测因素。在治疗过程中ALT异常升高可能与α-干扰素诱导的免疫清除有关。机体在清除靶细胞的同时，转氨酶的升高也不可避免，这是机体对α-干扰素免疫应答的表现。2017年欧洲肝病学会指南[1]也认为抗病毒治疗过程中出现的一过性ALT波动可能预测更好的疗效。这是第一次在前瞻性的研究中证实了在IHC人群治疗的有效性和安全性，并在一定程度上诠释了哪些人群适合追求临床治愈和如何追求临床治愈[18]。对IHC人群的回顾性研究也发现，在血清HBsAg<100 IU/ml且HBV DNA<100 IU/ml的IHC人群，采用PEG-IFN-α单药治疗72周和随访24周，血清HBsAg清除率可达65%（13/20）。这两项研究均是针对IHC人群，但前者要求入组时HBsAg<1000IU/ml而后者则要求HBsAg更低（<100IU/ml），且前者采用联合治疗而后者应用单药治疗，尽管两研究略有不同，但均表明在IHC人群可获得较高的HBsAg清除率。因此，IHC人群也是适合追求临床治愈的人群。

3   优势人群

本文所说的优势人群是指在α-干扰素治疗过程中应答良好、更容易获得HBsAg清除的人群。如前所述，NAs经治的CHB患者和IHC人群均是适合追求临床治愈的人群，或许可获得相对较高的血清HBsAg清除率，但仍有大部分人群的结果却不得而知。在预测因素的分析中均提示了HBsAg低水平是有利的预测因素。但不同的研究对优势人群的定义不同。比如OSST和NEW-SWITCH研究均提示基线HBsAg＜1500 IU/mL是HBsAg清除的优势人群，而Pyramid研究提示疗程24周HBsAg<200IU/ml者HBsAg清除率更高。鉴于目前α-干扰素治疗疗程一般为48周，故以24周节点HBsAg水平来预测，但是通常追求48周临床治愈可能疗程不够长，当延长疗程时，预测的节点是否也应该后延？或者用多节点HBsAg水平和HBsAg水平联合其他因素来预测更有效？目前的一些研究已做了有益的探索。NEW-SWITCH研究提示，在基线HBsAg<1500 IU/ml、24周HBsAg<200 IU/ml者，48周HBsAg清除率可达51.4%。针对IHC人群的研究提示24周HBsAg水平较基线下降>0.6lg（IU/ml）且伴ALT升高者HBsAg清除率可达84%[17]。近期我们的研究显示[19]以48周时点、“区间水平”分析HBsAg水平可以更精准地划分出优势人群。该研究针对HBeAg阴性CHB患者，采用PEG-IFN-α联合NAs治疗96周，回顾性分析HBsAg清除相关的预测因素。结果显示疗程24周和48周HBsAg定量或下降幅度均对HBsAg清除具有良好的预测作用，但48周预测价值高于24周。48周“节点水平”分析显示HBsAg≤1000、≤100和≤10（IU/ml）的人群，96周HBsAg清除率分别为36.1%、52.8%和67.7%，而以48周的“区间水平”重新划分人群进行疗效预测，提示100 < HBsAg≤1000、10 <HBsAg≤100和HBsAg≤10 (IU/ml)的人群，96周HBsAg清除率分别为6.7%、31.8%和67.7%。可以看出“区间水平”与“节点水平”分析预测疗效，差别很大。“节点水平”分析法包含了重叠人群，例如HBsAg≤1000者包含了≤100和≤10（IU/ml）的人群，≤100者包含了≤10（IU/ml）的人群，而“区间水平”划分避免了重叠人群的影响。HBsAg≤ 1000 IU/ml的“节点水平”与100 <HBsAg≤1000 （IU/ml）“区间水平”相比，HBsAg清除率环比下降了81.4%（36.1%→6.7%）。该研究提示48周时采用“区间水平”分析法，可以在长疗程中更精准地划分出优势人群。

综上所述，目前适合追求HBsAg清除的人群包括NAs经治的CHB患者和非活动性HBsAg携带者这两大类人群。治疗策略均是以PEG-IFN-α为基础的方法，包括序贯、联合、延长。目前看来，以联合加延长治疗法可获得更高的HBsAg清除率。优势人群的预测主要基于对HBsAg水平的评估：包括基线HBsAg水平、疗程中HBsAg下降幅度和/或ALT是否升高。如预计疗程延长则可采用48周时点、“区间水平”分析法， 48周HBsAg≤100IU/ml者是获得HBsAg清除的优势人群。