争鸣：核苷（酸）类似物治疗慢乙肝必须长期乃至终身药吗

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争鸣：核苷（酸）类似物治疗慢乙肝必须长期乃至终身用药吗？
原创 国际肝病 国际肝病 2016-12-26 17:40
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　　编者按：慢性乙型肝炎（慢乙肝）应用核苷（酸）类似物（NA）治疗需要长期用药乃至终身用药吗？在日前召开的2016上海肝病论坛上，华中科技大学附属同济医院感染性疾病研究所宁琴教授和北京大学医学部基础医学院王杰博士分别代表正方（需要长期乃至终身用药）和反方（可以安全停药）阐述了相关论点和证据，现将辩论的主要内容整理如下。






　　（注意：包括现场发言、幻灯及本文在内，文中观点和证据只为支持相关命题，不一定代表专家本人立场，有些观点将来也可能证明有误。如大会宗旨所述，展示的是证据，希望能够推动读者的独立思考，形成正确认识。）






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正方
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　　图片宁琴教授：核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎必须长期乃至终身用药






　　我国2015年乙肝指南指出抗病毒治疗理想终点即：HBeAg阳性和HBeAg阴性患者停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换（功能性治愈）。NAs治疗尽管可以快速、高效抑制HBV DNA复制，然而在血清学应答尤其是HBsAg阴转（<3%）方面不尽如人意，且其诱导的病毒学以及血清学应答并不持久。






　　即使根据国内外指南制定的停药标准，停用NAs治疗后仍有较高的肝炎复发率，可能诱发肝功能衰竭，甚至死亡。HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换后延长巩固治疗时间（至少3年）不仅可以提高持续病毒学应答率，减少停药后复发，同时可以提高HBsAg阴转率。而HBeAg阴性患者仅获得HBV DNA阴转超过2年停药后，高达90%以上的患者发生停药后复发。






　　我国2015年乙肝指南推荐HBeAg阳性慢乙肝患者总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药；HBeAg阴性慢乙肝患者建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。对于病情已经进展到肝硬化的患者，需长期抗病毒治疗。基于此，绝大多数患者须长期乃至终身使用NAs治疗。






　　多项研究表明长期应用NAs可以阻断或延缓慢乙肝患者病情进展，并减少HCC的发生风险。恩替卡韦或替诺福韦长期治疗可一定程度上逆转肝纤维化及肝硬化，获得持续的组织学改善。对于乙肝肝硬化患者，长期NAs治疗可减少其发生并发症（消化道出血、自发性腹膜炎）的风险，减少HBV相关死亡率。






　　然而NAs长期治疗可导致治疗费用高、耐药率增加以及依从性降低，从而影响治疗疗效，如何优化部分NAs经治患者的临床疗效并安全停药是亟需解决的临床需求。近年来国内外多项临床研究表明普通/长效干扰素α（IFN-α/PegIFN-α）与NAs的适时联合/序贯使用，可以很大程度修复机体在慢性感染过程中被削弱或耗竭的免疫细胞功能，最终提高慢乙肝的抗病毒疗效。






　　OSST研究采用序贯联合方式，即在恩替卡韦单药使用9个月以上获得部分应答（HBV DNA阴转，HBeAg低水平），序贯联合PegIFN-α治疗48周，较恩替卡韦单药治疗的方式显著提高了HBeAg血清学转换以及HBsAg阴转率，且停药后绝大多数患者可获得持久停药后应答。这些研究数据为长期使用NA治疗疗效不佳的难治性慢乙肝患者提供了新的优化治疗策略。






　　国内外致力于研发各种新型抗HBV药物，大多数仍处于动物实验或早期临床研究阶段，且目前诸多新药的研究结果并不理想。基于前期研究数据，我们提出了HBV抗病毒鸡尾酒疗法，联合NA+IFN以及免疫调节剂如IL-2、乙肝疫苗/GM-CSF等（Endeavor研究、Anchor研究），来探索慢乙肝临床治愈抗病毒新方案，并通过临床试验验证，最终提高NAs经治慢乙肝的抗病毒疗效并实现安全停药

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反方
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　　图片王杰博士：慢性乙型肝炎应用NAs治疗部分患者能安全停药



　　依据国内外慢性乙型肝炎防治指南，慢乙肝患者接受NAs治疗的疗程对于乙型肝炎病毒（HBV）e抗原（HBeAg）阳性患者而言，需实现HBeAg血清学转换后再巩固治疗一段时间；而对于HBeAg阴性慢乙肝患者而言，一般要求达到HBV表面抗原（HBsAg）消失后再巩固治疗治疗一段时间。无论是HBeAg阳性或是阴性的患者，停药后均需进行定期复查以防止复发。对于伴有肝硬化的慢乙肝患者而言，一般主张长期抗病毒治疗，不建议停药。综上所述，部分非肝硬化的慢乙肝患者达到指南的停药标准后是可以考虑停药的。



　　然而，根据目前国内外指南中对理想治疗终点的界定，无论是HBeAg阳性还是阴性慢乙肝患者，当HBsAg消失甚至抗体阳转后再停药，无疑是最安全的。纵观EASL 2012年版，以及我国和AASLD 2015年版慢乙肝防治指南中所引用的文献数据，接受NAs治疗48~52周后，最高可使3%的HBeAg阳性慢乙肝患者实现HBsAg转阴；治疗1~3年后，转阴率可达到8%；继续延长治疗时间，HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的HBsAg转阴率最高可分别达到13%和5%。



　　由此可见，延长NAs治疗时间，慢乙肝患者实现HBsAg消失的比例会增加。在排除病毒突变等因素的干扰下，HBsAg消失表明HBV可能被清除或病毒复制处于沉默状态。因此，针对实现HBsAg消失的慢乙肝患者而言，经过一段时间的巩固治疗，如果经多次复查HBsAg持续消失甚至出现抗体阳转的话，那么这部分患者是可以实现安全停药的。



　　然而，接受NAs治疗的慢乙肝患者的HBsAg转阴率远不尽如人意，对多数人来讲可能需要长期乃至终生治疗。我们实验室和其他实验室的研究表明，HBsAg有两个来源，一是来自于HBV共价闭合环状DNA（cccDNA），另一来源则是整合的HBV基因片段。由于NAs可阻断HBV松散环状DNA（rcDNA）的生成，进而可阻断cccDNA池的补充，而对整合的HBV基因片段并无作用，所以，经过长期强效NAs抗病毒治疗后，难免会有部分患者肝细胞内cccDNA已被耗竭，但由于整合的HBV基因片段持续低水平表达HBsAg，患者血清中仍可检出HBsAg的情况。



　　相比之下，血清HBV RNA无疑是一个潜在的可以更好地反映cccDNA活性的血清学指标。我们的研究已证实，血清HBV RNA是包裹在病毒核衣壳内的未经逆转录或部分逆转录的前基因组RNA（pgRNA），我们将其称之为“RNA病毒样颗粒”。由于pgRNA全长约3.5 kb，而HBV基因组全长只有3.2 kb，所以与HBsAg不同，血清中的HBV RNA只能来自于cccDNA。我们和国外的研究已初步证实，血清HBV RNA确实可以反映肝细胞内cccDNA的活性，并具有指导慢乙肝患者接受NAs治疗后安全停药的潜在临床意义。



　　据我们分析，血清HBV RNA消失，一方面反映肝细胞内cccDNA可能被清除，另一方面其可能处于转录沉默状态。基于此，我们将血清HBV RNA持续消失作为一种阶段性的临床治愈，将其称之为“准临床治愈”。如果以“准临床治愈”作为慢乙肝患者接受NAs治疗的停药标准，部分血清HBsAg呈低值阳性的慢乙肝患者也可考虑安全停药，那么未来可能会有更多的慢乙肝患者实现安全停药。



　　当然，正如庄辉院士在总结中所指出的那样，以血清HBV RNA消失为安全停药指标的研究尚处于起步阶段，无论是在样本数量和质量上都存在缺陷。在其作为一个正式的病毒学指标应用于临床抗病毒治疗的预后判定和安全停药之前，还需大规模的多中心临床研究来评价其可靠性和可行性。



　　（撰稿：王杰、鲁