乙型肝炎病毒DNA的异常整合促进人肝细胞癌基因组结构的重

StephenW

乙型肝炎病毒DNA的异常整合促进人肝细胞癌基因组结构的重大重组
Eva G Álvarez 1 2 ，Jonas Demeulemeester #3 4 ，Paula Otero #1 2，Clemency Jolly #3，Daniel García-Souto #1 2，Ana Pequeño-Valtierra 1，Jorge Zamora 1，Marta Tojoly 5 Baez-Ortega 6 ，Bernardo Rodriguez-Martin 1 2 ，Ana Oitaben 1 2 ，Alicia L Bruzos 1 2 ，Mónica Martínez-Fernández 1 ，Kerstin Haase 3 ，Sonia Zumalave 1 2 ，Rosanna Abalge Rodriguez 1 2 ，Alicia L Bruzos 1 2 - 卡萨诺瓦 7 8 ，安吉尔迪亚兹-拉加雷斯 7 9 ，李一龙 10 ，凯兰 M 雷恩 10 ，亚当 P 巴特勒 10 ，伊阿古奥特罗 1 2 ，小野淳 11 ，相片博 11 ，茶山一明 12 15 真野正明 14 Hayami 15 , Hiroki Yamaue 15 , Kazuhiro Maejima 14 , Miguel G Blanco 1 , Xavier Forns 16 , Carmen Rivas 1 17 , Juan Ruiz-Bañobre 1 9 18 19 , Sofía Pérez-Del-Del-Rúl 20 Rodriguez-Perales 20，Urtzi Garaigorta #17，Peter J Campbell #10 22，Hidewaki Nakagawa #14，Peter范卢 #3，何塞 M C 图比奥 23 24
隶属关系
隶属关系

    1
    分子医学和慢性病研究中心 (CiMUS)，圣地亚哥德孔波斯特拉大学，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    2
    圣地亚哥德孔波斯特拉大学动物学、遗传学和体质人类学系，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    3
    弗朗西斯·克里克研究所，伦敦，NW1 1AT，英国。
    4
    人类遗传学系，鲁汶大学，鲁汶，B-3000，比利时。
    5
    生物医学研究中心 (CINBIO)，Universidade de Vigo，Vigo，36310，西班牙。
    6
    兽医学系，剑桥大学，剑桥，CB3 0ES，英国。
    7
    癌症表观基因组学，转化医学肿瘤学组 (Oncomet)，圣地亚哥健康研究所 (IDIS)，圣地亚哥德孔波斯特拉大学临床医院 (CHUS/SERGAS)，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    8
    Roche-Chus 联合单位，转化医学肿瘤学组 (Oncomet)，圣地亚哥孔波斯特拉健康研究所 (IDIS)，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    9
    Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC)，马德里，28029，西班牙。
    10
    Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, CB10 1SA, UK。
    11
    日本广岛广岛大学生物医学与健康科学研究生院胃肠病学和代谢系。
    12
    日本广岛广岛大学生物医学与健康科学研究生院医学创新合作研究实验室。
    13
    日本广岛广岛大学生物医学与健康科学研究生院肝病学和胃肠病学研究中心。
    14
    RIKEN 综合医学科学中心，横滨，神奈川，230-0045，日本。
    15
    日本和歌山和歌山医科大学外科二部。
    16
    肝脏科，医院诊所，巴塞罗那大学，IDIBAPS，CIBERehd，西班牙巴塞罗那。
    17
    分子和细胞生物学系，Centro Nacional de Biotecnología - Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB - CSIC)，马德里，28049，西班牙。
    18
    圣地亚哥德孔波斯特拉大学临床医院肿瘤内科，圣地亚哥德孔波斯特拉大学，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    19
    转化医学肿瘤学组 (Oncomet)，圣地亚哥德孔波斯特拉健康研究所 (IDIS)，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。
    20
    分子细胞遗传学和基因组工程组，Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)，马德里，西班牙。
    21
    造血创新疗法部，Centro de Investigaciones Energéticas，Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT)，西班牙马德里。
    22
    剑桥大学血液学系，剑桥，CB2 2XY，英国。
    23
    分子医学和慢性病研究中心 (CiMUS)，圣地亚哥德孔波斯特拉大学，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。 [email protected]。
    24
    圣地亚哥德孔波斯特拉大学动物学、遗传学和体质人类学系，圣地亚哥德孔波斯特拉，15706，西班牙。 [email protected]。

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同等贡献。

    PMID：34824211 DOI：10.1038/s41467-021-26805-8
抽象的

大多数癌症的特征是在肿瘤进化过程中体细胞获得基因组重排，最终驱动肿瘤发生。在这里，我们使用多平台测序技术，鉴定并表征了由乙型肝炎病毒引起的人类肝细胞癌的显着突变机制，通过这种机制，来自病毒的 DNA 分子被插入到肿瘤基因组中，导致其构型发生巨大变化，包括非同源染色体融合、双着丝粒染色体和兆碱基大小的端粒缺失。这种异常突变机制存在于至少 8% 的 HCC 肿瘤中，可以提供癌症克隆生存和生长所需的驱动重排，包括相关肿瘤抑制基因的丢失。大多数这些事件是克隆性的，发生在肝癌演变的早期。实时时间估计显示一些 HBV 介导的重排早在癌症诊断前二十年就发生了。总体而言，这些数据强调了表征肝癌基因组对于 HBV 整合模式的重要性。

© 2021。作者。
Chōuxiàng de

StephenW

Aberrant integration of Hepatitis B virus DNA promotes major restructuring of human hepatocellular carcinoma genome architecture
Eva G Álvarez  1   2 , Jonas Demeulemeester #  3   4 , Paula Otero #  1   2 , Clemency Jolly #  3 , Daniel García-Souto #  1   2 , Ana Pequeño-Valtierra  1 , Jorge Zamora  1 , Marta Tojo  5 , Javier Temes  1 , Adrian Baez-Ortega  6 , Bernardo Rodriguez-Martin  1   2 , Ana Oitaben  1   2 , Alicia L Bruzos  1   2 , Mónica Martínez-Fernández  1 , Kerstin Haase  3 , Sonia Zumalave  1   2 , Rosanna Abal  1 , Jorge Rodríguez-Castro  1 , Aitor Rodriguez-Casanova  7   8 , Angel Diaz-Lagares  7   9 , Yilong Li  10 , Keiran M Raine  10 , Adam P Butler  10 , Iago Otero  1   2 , Atsushi Ono  11 , Hiroshi Aikata  11 , Kazuaki Chayama  12   13   14 , Masaki Ueno  15 , Shinya Hayami  15 , Hiroki Yamaue  15 , Kazuhiro Maejima  14 , Miguel G Blanco  1 , Xavier Forns  16 , Carmen Rivas  1   17 , Juan Ruiz-Bañobre  1   9   18   19 , Sofía Pérez-Del-Pulgar  16 , Raúl Torres-Ruiz  20   21 , Sandra Rodriguez-Perales  20 , Urtzi Garaigorta #  17 , Peter J Campbell #  10   22 , Hidewaki Nakagawa #  14 , Peter Van Loo #  3 , Jose M C Tubio  23   24
Affiliations
Affiliations

    1
    Centre for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CiMUS), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    2
    Department of Zoology, Genetics and Physical Anthropology, Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    3
    The Francis Crick Institute, London, NW1 1AT, UK.
    4
    Department of Human Genetics, University of Leuven, Leuven, B-3000, Belgium.
    5
    The Biomedical Research Centre (CINBIO), Universidade de Vigo, Vigo, 36310, Spain.
    6
    Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Cambridge, CB3 0ES, UK.
    7
    Cancer Epigenomics, Translational Medical Oncology Group (Oncomet), Health Research Institute of Santiago (IDIS), University Clinical Hospital of Santiago de Compostela (CHUS/SERGAS), Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    8
    Roche-Chus Joint Unit, Translational Medical Oncology Group (Oncomet), Health Research Institute of SantiagodeCompostela(IDIS), Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    9
    Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC), Madrid, 28029, Spain.
    10
    Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, CB10 1SA, UK.
    11
    Department of Gastroenterology and Metabolism, Graduate School of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan.
    12
    Collaborative Research Laboratory of Medical Innovation, Graduate School of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan.
    13
    Research Center for Hepatology and Gastroenterology, Graduate School of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan.
    14
    RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Kanagawa, 230-0045, Japan.
    15
    Department of Surgery II, Wakayama Medical University, Wakayama, Japan.
    16
    Liver Unit, Hospital Clínic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd, Barcelona, Spain.
    17
    Department of Molecular and Cellular Biology, Centro Nacional de Biotecnología - Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB - CSIC), Madrid, 28049, Spain.
    18
    Department of Medical Oncology, University Clinical Hospital of Santiago de Compostela, University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    19
    Translational Medical Oncology Group (Oncomet), Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, 15706, Spain.
    20
    Molecular Cytogenetics and Genome Engineering Group, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid, Spain.
    21
    Division of Hematopoietic Innovative Therapies, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain.
    22
    Department of Haematology, University of Cambridge, Cambridge, CB2 2XY, UK.
    23
    Centre for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CiMUS), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15706, Spain. [email protected].
    24
    Department of Zoology, Genetics and Physical Anthropology, Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15706, Spain. [email protected].

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    PMID: 34824211 DOI: 10.1038/s41467-021-26805-8
Abstract

Most cancers are characterized by the somatic acquisition of genomic rearrangements during tumour evolution that eventually drive the oncogenesis. Here, using multiplatform sequencing technologies, we identify and characterize a remarkable mutational mechanism in human hepatocellular carcinoma caused by Hepatitis B virus, by which DNA molecules from the virus are inserted into the tumour genome causing dramatic changes in its configuration, including non-homologous chromosomal fusions, dicentric chromosomes and megabase-size telomeric deletions. This aberrant mutational mechanism, present in at least 8% of all HCC tumours, can provide the driver rearrangements that a cancer clone requires to survive and grow, including loss of relevant tumour suppressor genes. Most of these events are clonal and occur early during liver cancer evolution. Real-time timing estimation reveals some HBV-mediated rearrangements occur as early as two decades before cancer diagnosis. Overall, these data underscore the importance of characterising liver cancer genomes for patterns of HBV integration.

© 2021. The Author(s).

StephenW

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26805-8.pdf